מֵידָע

14.12: פליאוטרופיה והפרעות אנושיות - ביולוגיה

14.12: פליאוטרופיה והפרעות אנושיות - ביולוגיה


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

בהתבסס על הניסויים של מנדל, אתה עשוי לדמיין שכל הגנים שולטים במאפיין יחיד, נמצאים בשני עותקים ומשפיעים על היבט לא מזיק כלשהו של מראה האורגניזם (כגון צבע, גובה או צורה). לדוגמה, כיצד נוכל להסביר תצפיות כמו הבאות?

  • ההפרעה הגנטית תסמונת מרפן נגרמת על ידי מוטציה בגן אחד, אך היא משפיעה על היבטים רבים של גדילה והתפתחות, כולל גובה, ראייה ותפקוד הלב.

כדי להבין תצפיות כאלה, עלינו לבחון לעומק מה הם גנים. במקום "גורמים תורשתיים" מופשטים, גנים הם קטעי DNA המצויים בכרומוזומים, ורובם מקודדים (מציינים את הרצף של) חלבונים שעושים עבודה מסוימת בתא או בגוף. במאמר זה, נבחן ביתר פירוט גנים המשפיעים על מאפיינים מרובים (פליוטרופיה).

פליאוטרופיה

כאשר דנו בניסויים של מנדל עם צמחים פרחים סגולים ולבנים, לא הזכרנו פנוטיפים אחרים הקשורים לשני צבעי הפרחים. עם זאת, מנדל שם לב שצבעי הפרחים היו תמיד בקורלציה עם שתי תכונות אחרות: צבע קליפת הזרע (כיסוי הזרע) וצבע הציר (צמתים שבהם העלים פגשו את הגבעול הראשי)[1]. בצמחים בעלי פרחים לבנים, שכבות הזרעים והצירים היו חסרי צבע, ואילו בצמחים עם פרחים סגולים, שכבות הזרעים היו חומות-אפורות והצירים אדמדמים. לפיכך, במקום להשפיע רק על מאפיין אחד, הגן לצבע הפרח השפיע למעשה על שלושה.

מבוסס על תרשים דומה מאת אינגריד לובו

גנים כמו זה, המשפיעים על היבטים מרובים שלכאורה אינם קשורים בפנוטיפ של אורגניזם, אמורים להיות פליאוטרופי (pleio– = רבים, –חוּג = אפקטים)[2]. כעת אנו יודעים שהגן לצבע הפרחים של מנדל מקודד לחלבון מווסת המפעיל ביו-סינתזה של פיגמנטים, ושהוא פועל בכמה חלקים שונים של צמח האפונה (פרחים, מעטפת זרעים וציר עלים). לפיכך, את הפנוטיפים שלכאורה לא קשורים זה לזה, ניתן לאתר את כולם לפגם בגן בודד עם מספר מקומות עבודה.

אללים של גנים פליאוטרופיים מועברים באותו אופן כמו אללים של גנים המשפיעים על תכונות בודדות. במקרים אלה, ההבדל הוא שהפנוטיפ מכיל מספר אלמנטים. אלמנטים אלה מצוינים כחבילה, ותהיה גרסה דומיננטית ורצסיבית של חבילת תכונות זו.

פליאוטרופיה בהפרעות גנטיות אנושיות

גנים המושפעים בהפרעות גנטיות אנושיות הם לרוב פליאוטרופיים. לדוגמה, לאנשים עם ההפרעה התורשתית תסמונת מרפן עשויה להיות קבוצת תסמינים שלכאורה לא קשורים[3]:

  • גובה יוצא דופן
  • אצבעות ואצבעות דקות
  • נקע של עדשת העין
  • בעיות לב (בהן אבי העורקים, כלי הדם הגדול המוביל את הדם מהלב, בולט או נקרע).

התסמינים הללו אינם נראים קשורים זה לזה באופן ישיר, אך כפי שמתברר, ניתן לייחס את כולם למוטציה של גן בודד. גן זה מקודד לחלבון שמתאסף לשרשראות ויוצר סיבים אלסטיים המעניקים חוזק וגמישות לרקמות החיבור של הגוף[4]. מוטציות הגורמות למחלות בתסמונת מרפן מפחיתות את כמות החלבון הפונקציונלי המיוצרת, וכתוצאה מכך פחות סיבים. העין ואבי העורקים מכילים בדרך כלל סיבים רבים שעוזרים לשמור על המבנה, מה שמסביר מדוע שני האיברים הללו מושפעים מאוד בתסמונת מרפן[5]. בנוסף, הפיברילים משמשים "מדפי אחסון" לגורמי גדילה. כאשר יש פחות מהם בתסמונת מרפן, לא ניתן לגנוז את גורמי הגדילה ובכך לגרום לגדילה עודפת (מה שמוביל למבנה מרפן הגבוה והדק האופייני)[6].



פליאוטרופיה במחלות עיניים ותכונות קשורות

תַקצִיר

פליאוטרופיה ממלאת תפקיד חשוב בקידום ההבנה שלנו לגבי הביולוגיה והמחלות האנושיות. תוצאות ממחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS) מצביעות על כך שפליוטרופיה נפוצה בגנום האנושי. אפיון המנגנונים הפליוטרופיים הללו לא רק עוזר להסביר את הארכיטקטורה הגנטית המשותפת בין מחלות ותכונות שונות, אלא גם תורם לתובנות חדשות בגנטיקה של עיניים. בפרק זה, אנו מתמקדים בתוצאות GWAS כדי להמחיש את התופעה המעניינת של פליאוטרופיה, לספק דוגמאות במחלות ותכונות הקשורות לעיניים, ולהסביר את השלכותיהן על הרפואה הגנומית. הבנה טובה יותר של פליאוטרופיה תורמת בהכרח להתקדמות ברפואה מדויקת.


מהי פליאוטרופיה?

בהגדרה, פליאוטרופיה היא מצב שבו גן אחד שולט על הביטוי של תכונות פנוטיפיות מרובות. תכונות אלו אינן חייבות להיות קשורות בבירור, כלומר, צורת עיניים וצבע עיניים, אך במקום זאת יכולות להיות לגמרי לא קשורות. במקרים רבים, אפקט רב תכונה זה נובע מכך שגן מקודד למוצר מסוים, בעוד שחלבון/מוצר זה משרת מספר מטרות בגוף, מזרז תגובות רבות או מקיים אינטראקציה עם קולטני אותות שונים. בדרך זו, גן בודד מסוגל להשפיע על מערכות שונות.

השפעות פליאוטרופיות מורגשות לרוב בשילוב עם הפרעות גנטיות, שכן מוטציה בגן בודד עשויה לגרום לבעיות מרובות המשפיעות על הגדילה וההתפתחות, כלומר גובה, משקל, התפתחות השלד. אם לא הייתה מוטציה בגן הזה, ייתכן שההשפעה הפליוטרופית לא הייתה מורגשת. חלק מההפרעות הגנטיות הקשורות לפליוטרופיה כוללות אנמיה חרמשית, תסמונת מרפן ופנילקטונוריה, בין היתר.

ישנם סוגים שונים של פליאוטרופיה, כולל פליאוטרופיה התפתחותית, פליאוטרופיה גנטית, פליאוטרופיה סלקטיבית ופליוטרופיה אנטגוניסטית, על כולם נדון ביתר פירוט בהמשך.


דוגמאות לפליוטרופיה

דוגמה לפליוטרופיה המתרחשת בבני אדם היא מחלת תאי חרמש. הפרעת תאי חרמש נובעת מהתפתחות של תאי דם אדומים בעלי צורה לא תקינה. לתאי דם אדומים רגילים יש צורה דו-קעורה, דמוית דיסק ומכילים כמויות אדירות של חלבון הנקרא המוגלובין.

המוגלובין מסייע לתאי דם אדומים להיקשר ולהעביר חמצן לתאים ולרקמות בגוף. תא חרמש הוא תוצאה של מוטציה בגן בטא-גלובין. מוטציה זו גורמת לתאי דם אדומים בצורת מגל, מה שגורם להם להתקבץ זה לזה ולהיתקע בכלי הדם, ולחסום את זרימת הדם התקינה. המוטציה הבודדת של הגן בטא-גלובין גורמת לסיבוכים בריאותיים שונים וגורמת לנזק למספר איברים כולל הלב, המוח והריאות.

פנילקטונוריה, או PKU, היא מחלה נוספת הנובעת מפליוטרופיה. PKU נגרמת על ידי מוטציה של הגן האחראי לייצור אנזים הנקרא פנילאלנין הידרוקסילאז. אנזים זה מפרק את חומצת האמינו פנילאלנין שאנו מקבלים מעיכול חלבון. ללא אנזים זה, רמות חומצת האמינו פנילאלנין עולות בדם ופוגעות במערכת העצבים אצל תינוקות. הפרעת PKU עלולה לגרום למספר מצבים אצל תינוקות, כולל מוגבלות אינטלקטואלית, התקפים, בעיות לב ועיכובים התפתחותיים.

תכונת נוצה מקורזלת

ה תכונת נוצה מקורזלת הוא דוגמה לפליוטרופיה שנראתה בתרנגולות. תרנגולות עם גן הנוצות המוטציה המסוים הזה מציגות נוצות שמתפתלות כלפי חוץ, בניגוד לשכיבה שטוחה. בנוסף לנוצות מסולסלות, השפעות פליאוטרופיות אחרות כוללות חילוף חומרים מהיר יותר ואיברים מוגדלים. סלסול הנוצות מוביל לאובדן חום הגוף המצריך חילוף חומרים בסיסי מהיר יותר כדי לשמור על הומאוסטזיס. שינויים ביולוגיים אחרים כוללים צריכה גבוהה יותר של מזון, אי פוריות ועיכובים בהתבגרות מינית.


מחקרים הקשורים לתופעה המדגימים פליאוטרופיה של וריאנטים גנטיים בתוך FTO עם וללא התאמה לאינדקס מסת הגוף

מחקרי אסוציאציות רחבי תופעה (PheWAS) הוכיחו שימושיות באימות אסוציאציות גנטיות שמקורן במחקרים גנטיים מסורתיים וכן בזיהוי אסוציאציות גנטיות חדשות. כאן השתמשנו ב-PheWAS המבוסס על רישום בריאות אלקטרוני (EHR) כדי לחקור פלייוטרופיה של וריאנטים גנטיים בגן הקשור למסת שומן והשמנה (FTO), שחלקם נקשרו בעבר להשמנה וסוכרת מסוג 2 (T2D). השתמשנו באוכלוסייה של 10,487 פרטים ממוצא אירופאי עם גנוטיפ רחב גנום מ-Electronic Medical Records and Genomics Network (eMERGE) ואוכלוסיה נוספת של 13,711 פרטים ממוצא אירופאי ממאגר הביולוגי של BioVU DNA ב-Vanderbilt שבוצעו בגנוטיפ באמצעות Illumina HumanExome BeadChip. מטה-אנליזה של שתי אוכלוסיות המחקר שיחזרה את הקשרים המתוארים היטב בין גרסאות FTO והשמנה (יחס סיכויים [OR] = 1.25, 95% רווח סמך = 1.11-1.24, p = 2.10 × 10(-9)) ו-FTO גרסאות ו-T2D (OR = 1.14, 95% CI = 1.08-1.21, p = 2.34 × 10(-6)). המטה-אנליזה גם הראתה כי וריאנט FTO rs8050136 היה קשור באופן מובהק לדום נשימה בשינה (OR = 1.14, 95% CI = 1.07-1.22, p = 3.33 × 10(-5)) עם זאת, הקשר היה מוחלש לאחר התאמה למסת הגוף מדד (BMI). קשרי פנוטיפ חדשים עם גרסאות FTO הקשורות להשמנה כללו מחלת שד פיברוציסטית (rs9941349, OR = 0.81, 95% CI = 0.74-0.91, p = 5.41 × 10(-5)) ומגמות לקשר עם מחלת כבד לא-אלכוהולית -זיהומים חיידקיים חיוביים. גרסאות FTO שאינן קשורות להשמנה הדגימו קשרי מחלה פוטנציאליים אחרים, כולל הפרעות לא דלקתיות של צוואר הרחם ודלקת חניכיים כרונית. תוצאות אלו מצביעות על כך שלוריאנטים גנטיים ב-FTO עשויים להיות אסוציאציות פליאוטרופיות, שחלקן אינן מתווכות על ידי השמנת יתר.

מילות מפתח: BMI Exome שבב FTO PheWAS פליאוטרופיה של אסוציאציה גנטית.


פירוק המודל הגנטי המורכב לסיסטיק פיברוזיס: השפעות פליאוטרופיות של גנים משנים על תחלואה מוקדמת הקשורה לסיסטיק פיברוזיס

קיומה של פליאוטרופיה בהפרעות עם מעורבות מרובת איברים יכולה להציע מטרות טיפוליות שיכולות לשפר את חומרת המחלה הכוללת. כאן הערכנו פליאוטרופיה של גנים משתנים בסיסטיק פיברוזיס (CF). CF, הנגרמת על ידי מוטציות בגן סיסטיק פיברוזיס טרנסממברנה מווסת מוליכות (CFTR), משפיעה על הריאות, הכבד, הלבלב והמעיים. עם זאת, גנים משנים תורמים לחומרת המחלה המשתנה בין איברים מושפעים, אפילו אצל אנשים עם אותו גנוטיפ CFTR. ביקשנו לקבוע אם SLC26A9, SLC9A3 ו-SLC6A14, התורמים למקוניום ileus ב-CF, הם פליאוטרופיים עבור תחלואה נלווית CF מוקדמת אחרת. באוכלוסיית ה-CF הקנדית, הערכנו ראיות להשפעות פליאוטרופיות על (1) חומרת מחלת הריאה בילדים (n=815), (2) גיל ברכישה ראשונה של Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (n=730) ו-(3) ) נזק ללבלב טרום לידתי נמדד על ידי טריפסינוגן אימונריאקטיבי (n=126). אסטרטגיה אנליטית מרובה פנוטיפים העריכה ראיות לפליוטרופיה בנוכחות מתאם פנוטיפי. דרשנו שאותם אללים יהיו קשורים להשפעות מזיקות. SLC26A9 היה פליאוטרופי עבור meconium ileus ופגיעה בלבלב (p = 0.002 ב-rs7512462), SLC9A3 עבור meconium ileus ומחלת ריאות (p = 1.5 × 10(-6) ב-rs17563161, ו- SLC6A14 בגילאי מקוניום ומחלת ריאות. זיהום P. aeruginosa הראשון (p=0.0002 ו-p=0.006 ב-rs3788766, בהתאמה). אללים של סיכון meconium ileus ב- SLC26A9, SLC9A3 ו- SLC6A14 הם פליאוטרופיים, מה שמגביר את הסיכון למחלות נלוות קדומות אחרות של CF. יתר על כן, מחלות נלוות המשפיעות על אותו איבר נטו לקשר עם אותם גנים. קיומה של פליאוטרופיה בתוך הפרעה יחידה זו מצביע על כך שאסטרטגיות טיפוליות משלימות להגברת הובלת המומסים יועילו לרקמות מרובות הקשורות ל-CF.


תוכן

תכונות פליאוטרופיות הוכרו בעבר בקהילה המדעית, אך לא נעשו בהן ניסויים עד לניסוי צמח האפונה של גרגור מנדל משנת 1866. מנדל זיהה שתכונות מסוימות של צמח אפונה (צבע מעיל זרע, צבע פרח וכתמים ציריים) נראו כמו בירושה יחד עם זאת, המתאם שלהם לגן בודד מעולם לא הוכח. המונח "פליוטרופיה" נטבע לראשונה על ידי לודוויג פלייט ב-Festschrift שלו, שפורסם ב-1910. [3] הוא הגדיר במקור פליאוטרופיה כמתרחשת כאשר "מספר מאפיינים תלויים ב. [ירושה] מאפיינים אלה יופיעו אז תמיד יחד ועשויים כך נראה בקורלציה". [4] הגדרה זו משמשת עד היום.

לאחר הגדרתו של פלייט, הנס גרונברג היה הראשון שחקר את מנגנוני הפליוטרופיה. [3] בשנת 1938 פרסם גרונברג מאמר המחלק את הפליוטרופיה לשני סוגים ברורים: פליאוטרופיה "אמיתית" ו"מזופית". פליאוטרופיה "אמיתית" היא כאשר שני מוצרים ראשוניים נפרדים עולים מלוקוס אחד. פליאוטרופיה "זוויתית", לעומת זאת, היא כאשר מוצר ראשוני אחד מנוצל בדרכים שונות או כאשר מוצר ראשוני אחד יוזם מפל אירועים עם השלכות פנוטיפיות שונות. גרונברג הגיע להבחנות אלה לאחר ניסויים בחולדות עם מוטציות שלד. הוא זיהה שפליוטרופיה "מזויפת" קיימת במוטציה, בעוד שפליוטרופיה "אמיתית" לא הייתה, ובכך פסל חלקית את התיאוריה המקורית שלו. [5] באמצעות מחקרים שלאחר מכן, הוכח כי ההגדרה של גרונברג לפליוטרופיה "מזויפת" היא מה שאנו מזהים כעת בפשטות כ"פליוטרופיה". [3]

בשנת 1941 הגנטיקאים האמריקאים ג'ורג' בידל ואדוארד טאטום ביטלו עוד יותר את הגדרתו של גרונברג לפליוטרופיה "אמיתית", ודגלו במקום זאת בהשערת "גן אחד-אחד אנזים" שהוצגה במקור על ידי הביולוג הצרפתי לוסיין קואנו ב-1903. [3] [6] השערה שינתה את המחקר העתידי לגבי פליאוטרופיה לכיוון שגן בודד יכול לייצר פנוטיפים שונים.

באמצע שנות ה-50, חיזקו ריצ'רד גולדשמידט וארנסט הדורן, באמצעות מחקר אינדיבידואלי נפרד, את הכשל של פליאוטרופיה "אמיתית". כמה שנים מאוחר יותר, הדרן חילק את הפליוטרופיה למודל "פסיפס" (שקובע שלוקוס אחד משפיע ישירות על שתי תכונות פנוטיפיות) ומודל "יחסי" (שמקביל לפליוטרופיה "מזויפת"). מונחים אלה אינם בשימוש עוד אך תרמו להבנה הנוכחית של פליאוטרופיה. [3]

על ידי קבלת השערת האנזים האחד של גן אחד, מדענים במקום זאת התמקדו כיצד ניתן להשפיע על תכונות פנוטיפיות בלתי-צמודות על ידי רקומבינציה גנטית ומוטציות, תוך שימוש באוכלוסיות ובאבולוציה. [3] תפיסה זו של פליאוטרופיה, "פליוטרופיה אוניברסלית", המוגדרת כמוטציות לוקוס המסוגלות להשפיע בעצם על כל התכונות, נרמזה לראשונה על ידי המודל הגיאומטרי של רונלד פישר בשנת 1930. מודל מתמטי זה ממחיש כיצד כושר אבולוציוני תלוי בעצמאות השונות הפנוטיפית. משינויים אקראיים (כלומר, מוטציות). הוא משער שעצמאות פנוטיפית גוברת תואמת לירידה בסבירות שמוטציה נתונה תגרום לעלייה בכושר. [7] בהרחבת עבודתו של פישר, סיוול רייט סיפק ראיות נוספות בספרו משנת 1968 אבולוציה והגנטיקה של אוכלוסיות: יסודות גנטיים וביומטריים על ידי שימוש בגנטיקה מולקולרית כדי לתמוך ברעיון של "פליוטרופיה אוניברסלית". המושגים של מחקרים שונים אלה על אבולוציה זרעו פרויקטים מחקריים רבים אחרים הקשורים לכושר אינדיבידואלי. [1]

בשנת 1957 הביולוג האבולוציוני ג'ורג' סי וויליאמס טען כי השפעות אנטגוניסטיות יוצגו במהלך מחזור החיים של אורגניזם אם הוא קשור באופן הדוק ופליאוטרופי. הברירה הטבעית מעדיפה גנים שמועילים יותר לפני הרבייה מאשר אחריו (מה שמוביל לעלייה בהצלחת הרבייה). ביודעו זאת, וויליאמס טען שאם רק קיים קשר הדוק, אזי תכונות מועילות יתרחשו הן לפני והן לאחר רבייה עקב הברירה הטבעית. עם זאת, זה לא נצפה בטבע, ולכן פליאוטרופיה אנטגוניסטית תורמת להידרדרות האיטית עם הגיל (הזדקנות). [8]

פליאוטרופיה מתארת ​​את ההשפעה הגנטית של גן בודד על תכונות פנוטיפיות מרובות. המנגנון הבסיסי הוא גנים המקודדים למוצר שנמצא בשימוש על ידי תאים שונים או בעל פונקציית איתות דמוית מפל המשפיעה על מטרות שונות.

מודל בסיסי אחד למקור פליאוטרופיה מתאר מוקד גן יחיד לביטוי של תכונה מסוימת. הלוקוס משפיע על התכונה המובעת רק דרך שינוי הביטוי של לוקוסים אחרים. עם הזמן, לוקוס זה ישפיע על שתי תכונות על ידי אינטראקציה עם לוקוס שני. בחירה כיוונית עבור שתי התכונות במהלך אותה פרק זמן תגביר את המתאם החיובי בין התכונות, בעוד שבחירה על תכונה אחת בלבד תפחית את המתאם החיובי בין שתי התכונות. בסופו של דבר, תכונות שעברו סלקציה כיוונית בו-זמנית נקשרו על ידי גן בודד, וכתוצאה מכך פליאוטרופיה.

מודלים אחרים מורכבים יותר מפצים על חלק מהשגחות של המודל הבסיסי, כגון ריבוי תכונות או הנחות לגבי האופן שבו הלוקוסים משפיעים על התכונות. הם גם מציעים את הרעיון שפליוטרופיה מגדילה את השונות הפנוטיפית של שתי התכונות שכן למוטציה בודדת בגן תהיה השפעה כפולה. [9]

לפליוטרופיה יכולה להיות השפעה על קצב האבולוציה של גנים ותדרי אללים. באופן מסורתי, מודלים של פליאוטרופיה חזו שקצב האבולוציה של גנים קשור באופן שלילי לפליוטרופיה - ככל שמספר התכונות של אורגניזם גדל, השיעורים האבולוציוניים של גנים באוכלוסיית האורגניזם יורדים. [10] עם זאת, קשר זה לא נמצא בבירור במחקרים אמפיריים. [11] [12]

בהזדווגות, עבור בעלי חיים רבים ייתכן שהאותות והקולטנים של תקשורת מינית התפתחו בו-זמנית כביטוי של גן בודד, במקום תוצאה של ברירה על שני גנים עצמאיים, אחד שמשפיע על תכונת האיתות ואחד שמשפיע על תכונת הקולטן. [13] במקרה כזה, פליאוטרופיה תקל על ההזדווגות וההישרדות. עם זאת, פליאוטרופיה יכולה לפעול גם לרעה. מחקר על חיפושיות זרעים מצא שקונפליקט מיני תוך-לוקוס מתעורר כאשר בחירה לאללים מסוימים של גן המועילים למין אחד גורמת לביטוי של תכונות שעלולות להזיק על ידי אותו גן במין השני, במיוחד אם הגן ממוקם על כרומוזום אוטוזומלי. . [14]

גנים פליאוטרופיים פועלים ככוח בורר בהתייחסות. William R. Rice and Ellen E. Hostert (1993) מסיקים שהבידוד הפרהזיגוטי שנצפה במחקריהם הוא תוצר של תפקיד האיזון של פליאוטרופיה בבחירה עקיפה. על ידי חיקוי התכונות של מינים הכלאיים שאינם פוריים, הם הבחינו שהפריה של ביציות נמנעה בכל שמונת המחקרים הנפרדים שלהם, השפעה סבירה של גנים פליאוטרופיים על סוגים שונים. [15] באופן דומה, הברירה המייצבת של הגן הפליוטרופי מאפשרת לשנות את תדירות האללים. [16]

מחקרים על גנומיקה אבולוציונית של פטריות הראו תכונות פליאוטרופיות המשפיעות בו-זמנית על הסתגלות ובידוד רבייה, והופכות את ההסתגלות ישירות לסוג. מקרה מובהק במיוחד של השפעה זו הוא הספציפיות של המארח באסקומיציטים פתוגניים ובמיוחד, ב ונטוריה, הפטרייה האחראית לגלדת התפוחים. פטריות טפיליות אלו מסתגלות כל אחת למארח, ומסוגלות להזדווג בתוך מארח משותף רק לאחר השגת משאבים. [17] מכיוון שגן רעלן בודד או אלל ארסיות יכולים להעניק את היכולת ליישב את המאכסן, ההסתגלות והבידוד הרבייה מוקלים באופן מיידי, ובתורם, גורמים לסוגיות אדפטיבית. המחקרים על גנומיקה אבולוציונית פטרייתית יבהירו עוד יותר את השלבים המוקדמים ביותר של סטייה כתוצאה מזרימת גנים, ויספקו תובנה לגבי סטייה אדפטיבית המושרה פליאוטרופית באאוקריוטים אחרים. [17]

פלייוטרופיה אנטגוניסטית עריכה

לפעמים, גן פליאוטרופי עשוי להיות גם מזיק וגם מועיל לאורגניזם, אשר מכונה בשם פליאוטרופיה אנטגוניסטית. זה עשוי להתרחש כאשר התכונה מועילה לחייו המוקדמים של האורגניזם, אך לא את חייו המאוחרים. "החלפות" כאלה אפשריות מכיוון שהברירה הטבעית משפיעה על תכונות שבאו לידי ביטוי מוקדם יותר בחיים, כאשר רוב האורגניזמים הם הפוריים ביותר, יותר מתכונות המתבטאות בשלב מאוחר יותר בחיים. [18]

רעיון זה הוא מרכזי בהשערת הפליוטרופיה האנטגוניסטית, אשר פותחה לראשונה על ידי GC Williams בשנת 1957. וויליאמס הציע כי גנים מסוימים האחראים להגברת הכושר בגוף הצעיר והפורה תורמים לירידה בכושר מאוחר יותר בחיים, מה שעשוי לתת הסבר אבולוציוני לכך הְזדַקְנוּת. דוגמה לכך היא הגן p53, שמדכא סרטן אך גם מדכא תאי גזע, שממלאים את הרקמה השחוקה. [13]

למרבה הצער, תהליך הפליוטרופיה האנטגוניסטית עשוי לגרום לשינוי בנתיב אבולוציוני עם הסתגלות מושהית, בנוסף לקיצוץ יעיל של התועלת הכוללת של אללים כלשהם בחצי בערך. עם זאת, פליאוטרופיה אנטגוניסטית גם מעניקה "כוח השהייה" אבולוציוני גדול יותר לגנים השולטים בתכונות מועילות, מכיוון שלאורגניזם עם מוטציה לגנים הללו יהיה סיכוי קטן יותר להתרבות בהצלחה, שכן תכונות מרובות יושפעו, אולי לרעה. [19]

אנמיה חרמשית היא דוגמה קלאסית לתועלת המעורבת שניתן על ידי כוח השהייה של גנים פליאוטרופיים, שכן המוטציה ל-Hb-S מספקת את היתרון הכושר של עמידות למלריה להטרוזיגוטים, בעוד שהומוזיגוטים הורידו משמעותית את תוחלת החיים. מכיוון ששני המצבים הללו קשורים לאותו גן שעבר מוטציה, אוכלוסיות גדולות כיום רגישות לתאי חרמש למרות שמדובר בהפרעה גנטית הפוגעת בכושר. [20]


מהי ירושה פוליגנית

בתורשה פוליגנית, תכונה מסוימת נקבעת על ידי יותר מגן אחד. לפיכך, ההשפעה של גן אחד על התכונה קטנה. כאן, הגנים התורמים מפגינים דומיננטיות לא מלאה. לפיכך, התכונה בצאצאים היא תערובת של תכונות הוריות. גם לגורמים הסביבתיים החיצוניים יש השפעה על תורשה פוליגנית. רוב התכונות המטריות והמריסטיות נמצאות תחת השפעת תורשה פוליגנית. התכונות הפוליגניות מפגינות תפוצה מתמשכת באוכלוסייה. לפיכך, עקומת ההתפלגות של הירושה הפוליגנית היא בצורת פעמון. ניתן להבחין בשונות רבה של גנוטיפים בתוך אוכלוסייה בתכונות פוליגניות. האורגניזמים באמצע עקומת ההפצה מורכבים משילוב של אללים דומיננטיים ורצסיביים כאחד. הפרטים עם רבים מהאללים הדומיננטיים או האללים הרצסיביים עשויים להופיע בסוף העקומה. עקומת ההתפלגות של תורשה פוליגנית של גובה בבני אדם מוצגת ב איור 3.

איור 3: תורשה פוליגנית של גובה

צבע העין האנושית נשלט על ידי 16 גנים שונים. צבע העיניים נקבע לפי כמות המלנין המיוצרת מול הקשתית. הצבע יכול להיות שחור, חום, ירוק, לוז או כחול. צבע העור של בני אדם הוא דוגמה נוספת לתורשה פוליגנית. צבע העור נקבע לפי כמות המלנין המיוצרת בעור. כאשר מספר האללים הכהים הנמצאים בעור גבוה, צבע העור נעשה כהה יותר.


פשרות גנטיות

עשרות שנים קודם לכן, התיאורטיקן האבולוציוני ג'ורג' סי וויליאמס חקר אולי את ההיבט המדאיג ביותר של הביולוגיה האנושית: הנטייה הלא נוחה שלנו להזדקן ולמות. הוא הציע ב-1957 שחלק מהגנים הגורמים להזדקנות התפתחו מכיוון שהם משפרים את הכושר בשלב מוקדם בחיים (G.C. Williams אבולוציה 11, 398–411 1957). "פליוטרופיה אנטגוניסטית" כזו - שבה גן בודד שולט לפחות בתכונה מועילה אחת ומזיקה אחת - מעידה על כך שתכנון של מבנים ביולוגיים הוא בעיית אופטימיזציה מורכבת הכרוכה במספר פשרות. רגשות והיבטים אחרים של תפקוד מנטלי אינם כמו רכיבי מכונה, שלכל אחד מהם פונקציה מוגדרת במקום זאת, הם משובצים במסלולים ביוכימיים מורכבים חופפים.

בשנת 1994, נס חבר לוויליאמס עבור למה אנחנו חולים, מניפסט ל"רפואה דרווינית". התובנות שלהם פתחו פרספקטיבות חדשות על מקורות המחלות, וטענו לסיבות "קרוביות" (מונעות על ידי אנטומיה, ביוכימיה ופיזיולוגיה) וסיבות "אולטימטיביות" (אבולוציוניות) ברמה גבוהה יותר. הם ציינו שהאבולוציה בוחרת להצלחת הרבייה ולא לבריאות ולאושר ומכאן, קיומן של מחלות והפרעות אנושיות. הם גם פירטו את האופי התלוי ולעיתים ה"בלתי רציונלי" של מורשת ביולוגית, כמו העצבים וכלי הדם העוברים על פני הרשתית של העין האנושית. לעיניים של צפלופוד אין את ה"פגם" הזה.

סיבות טובות לתחושות רעות בונה על התובנות הללו. באימוץ "נקודת מבט של מהנדסים" על מחלות נפש, נס מציע כי חרדה, למרות שהיא לכאורה בלתי רצויה, היא מרכיב עיצובי עם שימושיות במצבים מסוימים - למשל, כ"גלאי עשן" לאירועים שעלולים לסכן חיים. דיכאון עשוי גם לבצע פונקציות הסתגלותיות. הפסיכיאטרית אוברי לואיס טענה כי על ידי איתות על מצוקה, דיכאון יכול לגרום לאחרים לספק סיוע באמצעות חיפוש מזון ופעילויות אחרות. אפילו הוצע כי התנהגות דיכאונית אצל קופים חריפים (Chlorocebus pygerythrus) התפתח לאותת אובדן מעמד, והסיט התקפות מזכרים דומיננטיים.

אך עם זאת, מרכיביו מתפקדים כאשר הם מווסתים כראוי, מחלות נפש גורמות לסבל, וטיפולים מבוססי ראיות דלילים. אכן, התחום לא ראה פריצות דרך פרמצבטיות משמעותיות במשך שנים רבות. הסיבות הביולוגיות נותרו חמקמקות, וסמנים ביולוגיים אינם קיימים.

הפסיכיאטריה כתחום, בינתיים, רועדת מחוסר ודאות תיאורטית. זה לא הפך לתת-מומחיות של נוירולוגיה, כפי שניתן היה לצפות אם מחלות נפש היו ממופה ישירות להתנהגות עצבית. ושונות גנטיות נפוצות עם השפעות גדולות על הפרעות נפשיות הן חמקמקות. הגלגולים השונים של האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית המדריך האבחוני וסטטיסטי של הפרעות נפשיות (DSM) אפשרו עקביות אבחון והאובייקטיביזציה של מחלות נפש. אבל ה DSM הביא לאבחנות חופפות, ולרשימות בדיקה מתוכננות של תסמינים. לעיתים, היא פוגעת בטריטוריה של תפקוד נפשי בריא. אלן פרנסס, יו"ר כוח המשימה שכתב את המהדורה הרביעית של המדריך ב-1994, התקומם נגד אבחנה נפשית שיצאה משליטה בספרו מ-2013 DSM: Saving Normal.


פליאוטרופיה גנטית בין הפרעות מצב רוח, תכונות מטבוליות ואנדוקריניות באילן יוחסין רב דורי

הפרעה דו קוטבית (BD) היא הפרעה נפשית המאופיינת בתקופות מתחלפות של דיכאון ומאניה. לאנשים עם BD יש רמות גבוהות יותר של תמותה מוקדמת בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, וחלק ניכר מכך נובע מסיכון מוגבר למחלות נלוות. כדי לזהות את האירועים המולקולריים העומדים בבסיס BD ומחלות נלוות רפואיות קשורות, יצרנו נתונים זקופים של רצף גנום שלם באמצעות פאנל התייחסות ספציפי לאוכלוסיה עבור אילן יוחסין רב-דורי מורחב של אמיש מסדר ישן (n=394), תוך הפרדה של BD והפרעות קשורות. ראשית, חקרנו את כל הווריאציות המשוערות שגורמות למחלות בלוקוסים ידועים של מחלת מנדלית הקיימים באילן היוחסין הזה. שנית, ביצענו פרופיל גנומי באמצעות ציוני סיכון פוליגניים (PRS) כדי לקבוע את הסיכון של כל אדם למספר מחלות מורכבות. זיהינו קבוצה של גרסאות מנדליות שמתרחשות במקביל אצל אנשים עם BD בתדירות גבוהה יותר מבני משפחתם שאינם מושפעים, כולל המוטציה R3527Q ב-APOB הקשורה להיפרכולסטרולמיה. באמצעות PRS, הדגמנו שפרטי BD מאילן יוחסין זה הועשרו באותם אללים סיכון נפוצים ל-BD כמו האוכלוסייה הכללית (β = 0.416, p = 6 × 10 -4). יתר על כן, אנו מוצאים עדויות לאטיולוגיה גנטית נפוצה בין סיכון BD לסיכון פוליגני למחלה אוטואימונית קלינית של בלוטת התריס (p = 1 × 10 -4), סוכרת (p = 1 × 10 -3), ותכונות שומנים כמו רמות טריגליצרידים ( p = 3 × 10 -4 ) באילן היוחסין. אנו מזהים אזורים גנומיים התורמים להבדלים בין יחידי BD ובני משפחה לא מושפעים על ידי חישוב הסיכון הגנטי המקומי לחסימות LD עצמאיות. הממצאים שלנו מספקים עדות לפליוטרופיה הגנטית הנרחבת שיכולה להניע ממצאים אפידמיולוגיים של תחלואה נלוות בין מחלות ותכונות מורכבות אחרות.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים שאין להם ניגוד עניינים.

דמויות

איור. 1. פרופיל של מחלות מנדליות המתרחשות במקביל...

איור 1. פרופיל של מחלות מנדליות משתנה בין אנשים מושפעים ובלתי מושפעים.

איור 2. קשר של ציוני סיכון פוליגניים...

איור 2. קשר של ציוני סיכון פוליגניים עבור תכונות מרובות עם הפרעה דו קוטבית (ברחבה...

איור 3. אחוז האנשים עם מושפע...

איור 3. אחוז הפרטים עם מצב מושפע עבור כל עשירון של ציון סיכון פוליגני.

איור 4. מיקומים של אזורים גנומיים ש...

איור 4. מיקומים של אזורים גנומיים התורמים להבדלי ציון הסיכון בכל הגנום בין...


צפו בסרטון: multiple alleles and pleiotropic genes (פברואר 2023).