מֵידָע

כיצד ניתן לקשר בין תגובות מודל מטבוליות אנושיות לבין מטרות תרופה לסרטן / פריטי ריקטום?

כיצד ניתן לקשר בין תגובות מודל מטבוליות אנושיות לבין מטרות תרופה לסרטן / פריטי ריקטום?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

מנסים למצוא דרך לקחת תרופה לסרטן (מ-CancerDR, למשל) ולהסיק את התגובות המטבוליות המושפעות ממנה במודל המטבולי האנושי.

בעיקרו של דבר, הייתי רוצה לדעת אילו תגובות HMM מושפעות מתרופה מסוימת לטיפול בסרטן, במיוחד אלו שנמצאות באנציקלופדיה של סרטן תאי קו.

דוגמא:

מחפש את התגובות הקשורות ל-HSP90חלבון, אשר ממוקד (במידה מסוימת) על ידי17-AAGסוֹכֵן. כך, אני יכול לאתר את הקטע הרלוונטי של ה-HMM ולסמן אותו כ'מושפע' מאותו סוכן.

זו יכולה להיות שאלה מאוד רחבה או נאיבית, אבל אני חושש שאני לא יודע מספיק כדי להיות מסוגל לקבוע זאת.

אם מישהו יכול רק לתת טיפ או הדרכה, זה גם יוערך מאוד.

תודה רבה!


תשובה קצרה:

לתרופות עם מטרות בעלות ישיר השפעה על התגובות במודל:

מצא את שם הגן של חלבון המטרה -> מצא את מזהה הגן של Entrez (או מזהה גן אחר, תלוי בדגם) -> חפש בקובץ המודל או במסד הנתונים תגובות שיש להן קשר גנטי עם מזהה הגן.

ו/או:

מצא את מספר ה-EC עבור חלבון היעד. -> חפש בקובץ הדגם או במסד הנתונים עבור תגובות הקשורות למספר ה-EC (סביר שתפספס תגובות רבות או לא מדויק).

ניתן למצוא מספרי EC במסד הנתונים של UniProt, בעוד שמסד הנתונים של HGNC בכתובת http://www.genenames.org/ יכול לשמש כדי לחפש גנים לפי שם ולמצוא את מזהה ה-Entrez Gene שלהם ומשאבים אחרים, כולל קישורים ל-UniProt. ניתן להשתמש גם במאגרי מידע רבים אחרים.

לתרופות עם מטרות בעלות עקיף השפעה על התגובות במודל:

דגלו/העריכו את ההשפעה המטבולית העקיפה בעצמכם על ידי שימוש בנתונים על השפעות רגולטוריות ידועות כדי ליצור אסוציאציות חדשות של תגובת גנים או לשנות את גבולות התגובות המושפעות מהתרופה.

תשובה ארוכה:

כדי לדפוק או להגביל תגובה המבוססת על נתונים על תרופה, עליך לעבור מרשומה במאגר מידע של תרופות למספר EC או מזהה גנטי התואם את ההערה במודל שבו אתה משתמש. למרות זאת, אין כרגע מינוח סטנדרטי של ביאורים לאסוציאציות של תגובת גן-חלבון (GPR) במודלים מטבוליים, ובאופן כללי רק קישורי GPR ישירים מקודדים בקבצי מודלים.

בהנחה שיש לך מודל מטבולי בפורמט SBML (למשל מודל RECON 2), לתגובות יש קשר גנטי ו/או להיות קשור למספר ועדת אנזים (EC). אנזימים שונים המזרזים את אותה תגובה) עשויים להיות קשורים לאותו מספר EC, וייתכן שלא יתייחסו לתגובות רבות לקשר EC. לכן כדאי להשתמש ישירות באסוציאציות הגנים. גם אסוציאציות גנים וגם מספרי EC נרשמים בתג "הערות" עבור כל תגובה בקובץ SBML, ואינם חלק ממפרט SBML. (פורסמה הצעה לשיפור התמיכה באסוציאציות גנים במתכונת SBML. 2)

שימוש במספרי EC:

שימוש במספרי EC הוא הפתרון הפשוט ביותר, אך לא המדויק ביותר או אפילו השמיש. זה פשוט יותר משימוש באסוציאציות גנים, מכיוון שגנים עשויים לתאר באמצעות כל אחד ממספר מזהים בהתאם למסד הנתונים בעוד שכל תגובה קשורה למספר EC אחד לכל היותר. ברגע שאתה מכיר את חלבון היעד, אתה יכול לחפש אותו במסד הנתונים של UniProt, ולמצוא את מספר ה-EC שלו (אם קיים) בשדה "שמות חלבונים". דוגמה פשוטה: ערך ה- DrugBank של התרופה הסרטנית Fluorouracil (http://www.drugbank.ca/drugs/DB00544), מקשר לערך UniProt לאחד ממטרותיו, Thymidylate synthase (http: //www.uniprot. org/uniprot/P04818), שם מספר EC ניתן כ 2.1.1.45. חיפוש בקובץ RECON 2 SBML (או חיפוש ב-BiGG בכתובת http://bigg.ucsd.edu/bigg/main.pl) אחר מופעים של מספר זה יראה שהוא משויך לתגובת "TMDS".

גם מסד הנתונים של IUPHAR (http://www.iuphar-db.org/index.jsp) עשוי להיות שימושי.

שימוש באסוציאציות של ג'ין:

גנים מורחקים מבחינה רעיונית לפחות צעד אחד מהתגובות שהמוצרים שלהם מזרזים, אז אפשר לטעון ששימוש במספרי EC שמתאימים למעשה לתגובות יהיה טוב יותר. עם זאת, ניתן לחשוב כי תרופה עשויה להשפיע רק על אחד ממספר אנזימים אשר מזרזים את אותה תגובה ובכך חולקים מספר EC. יתר על כן, ביאור תגובות עם מספרי EC במודלים מטבוליים עשוי להיות גרוע. לכן, ייתכן שתרצה להשתמש באסוציאציות של גנים כדי לקבוע איזו תגובה מושפעת מתרופה.

למרבה הצער, בשל המספר הגדול של מסדי נתונים, גן בודד עשוי להיות מתואר באמצעות מזהים או סמלים רבים במאגרי מידע שונים. לכן, עליך לזהות את הגן המקודד למוצר שהוא היעד של התרופה, ולהשיג את המזהה הנכון עבור אותו גן התואם למינוח המשמש במודל.

בהנחה שוב שאתה משתמש במודל RECON 2, זהו עדכון של RECON1 שנעשה באמצעות מסד הנתונים של BiGG3. לכן אסוציאציות של תגובה חלבון גן (GPR) מתועדות באמצעות שמות הגנים ב-BiGG. כאשר מתעלמים מהעשרוני ומהמספרים הבאים, שמות גנים של BiGG לְהוֹפִיעַ להתכתב עם מזהי גנים במאגר הנתונים הגנטי של NCBI.5 שאלה כיצד לזהות תגובות BiGG נדונה גם ב- BioStar.6 עם זאת, יש לך את הבעיה ההפוכה: מציאת שם גן BiGG ממזהה גנים אחר.

שוב באמצעות Fluorouracil כדוגמה, ערך ה- DrugBank מפרט את "Cytochrome P450 2C9" כאנזים ממוקד, כשההשפעה היא עיכוב. בעקבות הקישור לערך UniProt P11712 (http://www.uniprot.org/uniprot/P11712), אנו מוצאים שיש לו מספר EC 1.14.13 .- עם זאת, מספר EC זה תואם ל- מעמד של תגובות (או ליתר דיוק, אנזימים). כמו כן, רשומים מספר מספרי EC נוספים ברמת התגובה הבודדת, אך מכיוון שהם עשויים שלא לכסות או להיות קשורים לכל התגובות הרלוונטיות, אנו נשתמש בקשר הגנים. אם נחזור לערך DrugBank (או סתם לקרוא בדף UniProt), נגלה כי שם הגן הוא CYP2C9. חיפוש שם זה במסד נתונים מתאים, למשל מסד הנתונים HGNC של שמות גנים אנושיים בכתובת http://www.genenames.org/, אנו מוצאים את הערך עבור CYP2C9 (http://www.genenames.org/cgi-bin /gene_symbol_report? hgnc_id = 2623) וכי מזהה הגן שלה של Entrez הוא 1559. בחיפוש אחר מזהה הגן הזה במאגר הנתונים של BiGG, אנו מוצאים שארבע תגובות קשורות למזהה זה (הקשר האמיתי הוא "1559.1"): P4502C9, P4502C92 , P4502C93 ו- P4502C94. שים לב כי לאף אחת מהתגובות הללו אין מספר EC קשור.

הגדרת אסוציאציות GPR משלך

יש לזכור שגם במודלים מטבוליים בקנה מידה גנום, חסרים מספר רב של תגובות ותהליכים. אמנם ניתן להשתמש במונח מטבוליזם במובנו הרחב ביותר להתייחסות אליו את כל תגובות המתרחשות בתא, מודלים מטבוליים הוגבלו עד כה בעיקר לכיסוי הובלות והמרות בין מטבוליטים קטנים. תהליכים הכוללים מולקולות איתות וויסות של אנזימים נותרו ברובם או לחלוטין בחוץ, יחד עם תהליכים קריטיים כמו שכפול DNA, תיקון DNA ואפופטוזיס. בגלל היקף המצומצם של המודלים, יחסי גן-חלבון-תגובה (GPR) אינם מתייחסים בדרך כלל להשפעות רגולטוריות, כשהם מוגבלים לתיאור קשרים ישירים בין גן אחד או יותר המקודדים (חלק) של חלבון שמזרז תגובה ישירה .

אפשר גם לדגמן מספר גדול מאוד של עקיף השפעות רגולטוריות, אך מכיוון שהמודלים המטבוליים הנוכחיים בדרך כלל אינם מציינים את אלה, ייתכן שיהיה עליך לבנות אותם בעצמך. כדי למצוא תגובות במודל מטבולי אשר מושפעות מתרופה מסוימת, ייתכן שיהיה עליך "לנסוע" מספר שלבים של אינטראקציות מהיעד המקורי של התרופה. אתה יכול לשקול להשתמש בנתוני רשת-אינטראקציה של חלבון-חלבון (PIN) כדי לעזור בכך. יהיה עליך לשקול את עוצמת/חשיבות האינטראקציות, דבר שעשוי לדרוש מידה גבוהה של אוצר ידני.

לדוגמה, אם התרופה שלך משפיעה על HSP90, הדרוש לקיפול נכון של אנזימים מסוימים, תוכל לשקול יצירת GPR הקובעת כי הגן ל- HSP90 (או ליתר דיוק, HSP90 עצמו) נחוץ עבור כל תגובה המזרזת על ידי אנזים ספציפי. פָּעִיל. זה יהיה GPR עקיף, שכן HSP90 אינו מייצר בעצמו חלק מהאנזים שמזרז את התגובה. כחלופה לוויסות הפעלה/כיבוי באמצעות GPR, אתה יכול לשקול חיפוש אחר נתונים על היחס בין אנזימים מקופלים ומקופלים בצורה לא נכונה בנוכחות והיעדר HSP90, ולהחיל גבולות על תגובות המזרזות על ידי האנזים המושפע כדי לשקף זאת.


כיצד ניתן לקשר בין תגובות מודל מטבוליות אנושיות לבין מטרות תרופה לסרטן / פריטי ריקטום? - ביולוגיה

שילבנו מערכות ומודלים מבניים לצורך שימוש חוזר באנטיביוטיקה למארחים חדשים.

יישמנו את הגישה החדשה שלנו לחיידק הזיהומי Mycoplasma genitalium.

השיטה שלנו מציעה ש-thymidylate kinase הוא יעד פוטנציאלי טוב לתרופה.

השיטה שלנו מציעה כי piperidinylthymines הם תרכובות עופרת פוטנציאליות טובות.

מערכות משולבות ומידול מבני הוא כלי רב עוצמה למיקום מחדש של תרופות.


רקע כללי

פיתוח תרופה חדשה הינו תהליך יקר ולוקח זמן, הכפוף למגוון תקנות כגון ניטור רעילות תרופות ויעילות טיפולית. הליכי פיתוח ממושכים והסיכון הגבוה לתופעות לוואי בלתי צפויות בניסויים קליניים בשלב מתקדם מפחיתים את יכולתו של תהליך פיתוח התרופות להיות חדשניות. עם זאת, ארגון הידע ההולך וגדל שלנו במהירות על מחלות, גנים הקשורים למחלות, מטרות תרופות ומבנים שלהן, ותרופות והמבנים הכימיים שלהן נותן לנו עוד דרך מרגשת לגלות תחומים חדשים של פיתוח תרופות. לאחרונה נבנו מספר רשתות המסייעות לגילוי תרופות [1]. בינתיים, מציאת היישום הפוטנציאלי בקטגוריות טיפוליות אחרות של תרופות על ידי חיזוי מטרותיהן היא שיטה יעילה וחוסכת זמן בגילוי תרופות [2]. בנוסף, חיזוי אינטראקציות בין תרופות לחלבוני מטרה יכול לסייע בפענוח המנגנונים הביולוגיים הבסיסיים. לכן, יש תמריץ חזק לפתח שיטות סטטיסטיות חזקות המסוגלות לזהות את האינטראקציות הפוטנציאליות של תרופת חלבון. הוצעו שיטות שונות לטיפול בבעיות חיזוי מטרות התרופה. אחת השיטות הנפוצות היא לחזות את התרופות המתקיימות באינטראקציה עם חלבון נתון אחד המבוססות על דמיון המבנה הכימי במסגרת סיווג קלאסית. עם זאת, כל השיטות לא השתמשו בשפע של מידע כדי לסייע בחיזוי.

למרות העלייה הדרמטית של ההוצאה העולמית על גילוי ופיתוח תרופות, שיעור האישורים לתרופות חדשות יורד, בעיקר בגלל רעילות ותופעות לוואי לא רצויות. במקביל, הצמיחה של נתונים ביו-רפואיים זמינים בעידן הפוסט-גנומי סיפקה תובנה חדשה לגבי טיב מסלולי מטרת התרופה. ניתן להתגבר על קיפאון זה באישור התרופה על ידי התפיסה החדשנית של פרמקולוגיה ברשת, הבנויה על התפיסה הבסיסית לפיה תרופות מווסתות את המטרות המרובות. ניתן ללמוד פרמקולוגיה של רשתות עם רשתות מולקולריות המשלבות מושגים רב תחומיים כולל כימינפורמטיקה, ביואינפורמטיקה וביולוגיה מערכות. ניתוח הרשת הפך לאבן יסוד בתחומים מגוונים כמו ביולוגית מערכות. מחקרים רבים דיווחו בהצלחה על ממצאים ביולוגיים מעניינים מרשתות אלה, כולל הקשרים בין תכונות סטטיסטיות שונות של גן ותפקודו ברמה המולקולרית המבוססת על רשתות [3]. פרמקולוגיה רשתית יכולה להשפיע במספר נקודות בתהליך פיתוח התרופה: זיהוי יעדים, גילוי ואופטימיזציה של לידים, אופן פעולה, יעילות פרה-קלינית והערכת בטיחות. לכן, זה יכול להקל על אפיון שיטתי של מטרות תרופות, ובכך לעזור להפחית את שיעורי השחיקה הגבוהים בדרך כלל בפרויקטי גילוי. הוצעו גישות שונות למשימה זו כגון רשתות בייסיאניות, מודלים המבוססים על תורת המידע, מודלים מבוססי רגרסיה ומודלים של משוואות דיפרנציאליות [4, 5].

תוכנה לשילוב וניתוח האינטראקציות והתכונות שלהן משחקת תפקיד חשוב יותר ויותר. שולחן העבודה להדמיה של רשתות קוד פתוח בשימוש בקוד פתוח הוא Cytoscape, חבילת ביואינפורמטיקה פופולרית להדמיית רשת ביולוגית ושילוב נתונים, להקרנת הצמתים המרכזיים של הרשת, וניצול מחקר תפקודי של גני הצומת המרכזי [6]. תוכנת Cytoscape, כלי ויזואליזציה מבוססת רשת, היא פלטפורמת תוכנת קוד פתוח להדמיה של רשתות אינטראקציה מולקולרית ושילוב אינטראקציות אלה עם פרופילי ביטוי גנים ונתוני גנומיקה פונקציונלית אחרים. ניתן לייבא נתונים ממקורות שונים לכלי זה כדי לבנות רשתות ולהדגיש תכונות או צומת ספציפיות. על ידי מתן פלטפורמות לשילוב נתונים עם רשתות אינטראקציה מולקולרית, החוקרים יכולים להתחיל במהירות רבה יותר בפרשנות של מערכי נתונים גדולים שנאספו למערכת עניין. הפונקציונליות העיקרית של Cytoscape מתמקדת בבניית רשתות. נכון לעכשיו, מודל הרשת מבוסס על גנים, חלבונים ויחסים פונקציונליים ביניהם כגון חלבון-חלבון, אינטראקציות רגולטוריות בין חלבון-דנא ויחסי קידוד בין גנים-חלבון [7].

ריבס, אחד מרפואת הצמחים הסינית הפופולרית, נמצא בשימוש נרחב לטיפול במחלות ברפואה הסינית המסורתית. ריין (איור 1) הוא אחד המרכיבים הביו -אקטיביים ביותר מריבס. מחקרים קודמים זיהו את הריין כמעכב חזק של פיברוזיס בכבד הנגרמת על ידי טטרכלוריד פחמן, המסוגל להפחית ביטוי SMA, סינתזת קולגן ותצהיר בתאי כוכבי כבד המעוררים ב- TGF. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי הריין תורם לעורר אפופטוזיס של סרטן אנושי, כולל אדנוקרצינומה ריאות A549, לוקמיה מיאלוגנית HL-60, קרצינומה קשקש ריאות CH27, תאי סרטן צוואר הרחם תאי הלה, נוירובלסטומה IMR-32, סרטן שלפוחית ​​השתן T24 ותאי הפטומה HepG2 [8 ]. הוא יכול לעכב את התפשטות התאים, לעורר אפופטוזיס ולמנוע גרורות באמצעות הפעלה של טירוזין קינאזות, פוספוינוזיטול 3-קינאז, חלבון קינאז C, NF-קאפה B ומפעי איתות חלבונים המופעלים על ידי מיטוגן. יש לו תכונות אנטי -סרטניות דרך p53 ומסלול p21 במורד הזרם שלו, גם מקטין את גודל הגידול, מאריך את ההישרדות, מקטין את שכיחות הפלישה לגידולים ו neovascularization. מעניין לציין שהראיין חוסם את ספיגת הגלוקוז בתאי הגידול, וגורם לשינויים בפונקציות הקשורות לממברנה לעורר מוות של תאים. למרות שתוצאות אלו מצביעות על כך שריין עשוי להיות תרופה אנטי -סרטנית חזקה, והמנגנון הטיפולי שלה עדיין לא היה ברור לחלוטין.

מבנה כימי של ריין. מזהה ChemSpider: 9762 שם שיטתי: 4,5-דיהידרוקסי-9,10-דיוקסו-9,10-דיהידרו-2-אנתרקנקרבוקסילית נוסחה מולקולרית: C15H8O6 מסה: 284.032074 Da.

שחזור רשתות של ישויות מערכת ביולוגיות כגון גנים, גורמי שעתוק, חלבונים, תרכובות ומולקולות רגולטוריות אחרות חשובים מאוד להבנת התהליכים הביולוגיים. זיהוי יעדי תרופות הוא שלב קריטי בפרמקולוגיה ברשת. בשנים האחרונות פרמקולוגיית הרשת השפיעה על כל תחומי מדעי החיים, כולל תחום מנגנון התפתחות והתפתחות, גילוי יעד חדש [9]. זיהוי יעיל של יעדי תרופות הוא אחד האתגרים העיקריים לגילוי תרופות ופיתוח תרופות. אינטגרציה חישובית של מקורות ידע שונים היא גישה יעילה יותר ושפע של נתוני SysBiomics מספק הזדמנויות חסרות תקדים לזיהוי יעדי תרופה [10]. למרות שפותחו מספר גישות חישוביות לשילוב נתונים ממקורות מרובים לצורך חיזוי או תעדוף גנים מועמדים למחלה, מעטים יחסית מהן מתמקדים בזיהוי או דירוג יעדי תרופה. כדי לטפל בגירעון זה, אנו בונים רשת ביולוגית שתספק מבט עולמי על אינטראקציות בין תרופות ותעדוף יעדי מועמדים לתרופות. אנו מדגימים את ישימותן של גישות פרמקולוגיות אינטגרטיביות לזיהוי יעדי תרופות פוטנציאליים וגנים מועמדים על ידי שימוש במידע המופק ממאגרי מידע ציבוריים. בחקירה הנוכחית, אנו נותנים דוגמה להמחשה כדי להראות שניתן לפתור את בעיית זיהוי יעדי התרופה הפוטנציאלית ביעילות על ידי השיטה שלנו, שעשויה להפוך לאסטרטגיה יעילה לגילוי תרופות חדשות.


בנייה ותוכן

הליבה של DT-Web פותחה ב- R וב- Java, בעוד שהקדמי שלה מורכב מממשק אינטרנט שפותח ב- PHP עם גיבוי של מסד נתונים MySQL לאחסון מידע מתמשך. אספנו רק תרופות, מטרות ומסלולים עבור הומו סאפיינס מינים, ועיצב את המתודולוגיה שלנו בהתאם. DT-Web מציעה שתי פונקציות עיקריות: (i) חיזוי אינטראקציה בין מטרה לתרופות: שילוב של בנק תרופות עם DT-Hybrid לספק מאגר מידע מקיף של תרופות והאינטראקציות שלהן עם חלבונים (מטרות, אנזימים, מובילים או נשאים), מאומת ניסיוני או ניבא על ידי מסקנות רשת DTI (ii) ניתוח מסלול רב תכליתי: שילוב של DrugBank, DT-Hybrid, ו Pathway-Commons לסייע לשלב הניסיוני במחקרי שילוב תרופות על ידי חיפוש תרופות בו זמנית הפועלות על מספר מטרות.

חיזוי אינטראקציה בין תרופה למטרה

על מנת להרחיב את בסיס הידע שלנו, התחזיות אינן מוגבלות למולקולות קטנות כמו ב-Alaimo et al. [19] מורחב למדי לתרופות ביוטכנולוגיה באמצעות מדד דמיון מתאים המבוסס על רצף האמינו-חומצי הסינתטי שלהן, אם קיים.

על מנת לחפש תחזיות חלופיות, DT-Web מאפשר להעלות למשתמשים נתונים משלהם. אלה עשויים להיות מעובדים על ידי א DT-Hybrid צינור מבוסס. תוצאות אמינות סטטיסטית יוחזרו. כדי להבטיח בטיחות נתונים DT-Web מקצה לכל חיזוי מזהה אקראי, שנדרש כדי לאחזר את התוצאה. ליתר דיוק פעולות DT-Web מסוכמות להלן:

צינור חיזוי אינטראקציות בין יעדים בין תרופות

שלב 1. באמצעות טופס מתאים, משתמשים יכולים להעלות רשת DTI המצוידת במטריצת דמיון לכל זוג תרופות ויעדים. DT-Hybrid ניתן לשנות את פרמטרי הכוונון באופן חופשי כאשר הדבר מתבקש.

שלב 2. לאחר מכן נבדקים נתוני המשתמשים כדי למנוע פורמט שגוי, וה- DT-Hybrid אלגוריתם מיושם כדי לקבל רשימה ראשונית של תחזיות עבור כל תרופה.

שלב 3. כל יעד ברשת DTI ממופה למזהה Entrez על מנת להוסיף הערה לכל צומת עם קבוצה של מונחי GO. לאחר מכן, עבור כל זוג מונחים, אנו מחשבים מדד דמיון המבוסס על מרחק הצומת ב-DAG האונטולוגי (Directed Acyclic Graph). שים לב ש- DAG כזה שונה בעבר כדי להקצות ערך לכל מרחק על ידי חיבור כל צמתים השורש ב- DAG המקורי לצומת שורש דמה בודדת חדשה.

שלב 4. לבסוף, עבור כל זוג חזוי מטרת תרופה, אנו מחשבים מדד מתאם כדמיון המרבי בין מונחים אונטולוגיים של מטרות מאומתות לאלו החזויות. לאחר מכן, עבור כל תרופה, אנו בוחרים תת-קבוצות של יעדים חזויים עם מתאם מינימלי הולך וגדל, ומחשבים, בכל פעם, ערך p באמצעות התפלגות היפר-גיאומטרית. קבוצות משנה כאלה מסוננות כדי להחזיר רק את אלה הממזערות ערכי p בכל תרופה. ערכי ה- p מחושבים כדלקמן. לתת M (אני, י) להיות ה יתת-קבוצה של יעדים חזויים לתרופה אני, מ להיות מספר המטרות ו ש (אני, י) להיות מספר המטרות בעלות מתאם גדול מהמינימום המחושב M (אני, י). ערך ה- p, p (M (אני, י)), היא ההסתברות לצייר במקרה |M (אני, י)| = ק (אני, י) מונחים שהמתאם ביניהם גדול מהמינימום שנצפה. התפלגות היפר-גיאומטרית משמשת לחישוב ערך כמו:

ערך ה- p משמש כדי לספק ציון איכות לקשר בין מטרות צפויות ותוקפות של תרופה אחת. לא מוחל תיקון בדיקה מרובה, מכיוון שכל ערך p שדווח נחשב בלתי תלוי באחרים.

ניתוח מסלול רב תכליתי

המטרה היא לגלות את הסט המינימלי של מטרות תרופות המסוגלות להשפיע על מערכת גנים שצוינה על ידי המשתמש בסביבה מרובת מסלולים. המרחקים בין מטרות וגנים כאלה של משתמשים מוגבלים לטווח נתון על מנת למזער את תופעות הלוואי של התרופה. מערך יעדי התרופות המאומתים מורחב עם DT-Hybrid תחזיות, יחד עם הציון שלהן כדי לתת מידה של אמון בכל תחזית.

הצינור המיושם חולק לשני שלבים עיקריים. השלב הראשון מתבצע במצב לא מקוון ומתעדכן בכל פעם שמסד הנתונים של DT-Web מסונכרן עם הגרסה העדכנית ביותר של בנק תרופות. השני מבוצע און ליין ותגובות להדבקה של רשימת גנים דרך טופס ההגשה.

צינור בניית מסד נתונים לא מקוון

החישוב של סביבה מרובת מסלולים דורש משאבי חישוב עצומים וזו משימה גוזלת זמן. בגלל זה, בניית סביבה כזו, המורכבת ממיזוג ה- Homo sapiens metabolic ומסלולי איתות הכלולים ב-Reactome [70] וב-PID [71], נעשים במצב לא מקוון באמצעות מודול Java קנייני, ומאוחסנים במסד הנתונים שלנו. השלבים הם הבאים.

שלב 1. אנו מאחזרים את כל המסלולים על ידי הורדה BioPax [72] רמה 3 XML קבצים מתוך Pathway-Commons שירות אינטרנט, באמצעות PC2 [73] לחיבור מרחוק למסד הנתונים הציבורי.

שלב 2. עבור כל מסלול, אנו מנרמלים תחילה שמות ישויות אם אלה קיימים (כלומר שמות סמליים לחלבונים, כגון BRCA1), אחרת אנו רואים את מזהי ההתייחסות של הישות BioPax.

שלב 3. לאחר מכן, אנו מכווצים את כל הצמתים המייצגים את אותה ישות ביולוגית (יחידות משנה של חלבון או אותו חלבון במיקומי תאים שונים) בצומת יחיד, ואנו ממפים אותם אל דנקבנק מאגר מידע. כיווני הקצוות נשמרים כפי שהם ברשת הקלט, למעט אלו המחברים קומפלקס לחלבון מרכיב שעשויים בלתי מכוונים.

שלב 4. מכלול המסלולים שאוחזרו מוזג לרשת גלובלית אחת על ידי מיפוי צמתים וקצוות באמצעות שמותיהם וסוגי האינטראקציה שלהם, בהתאמה.

שלב 5. לבסוף, כדי לשלוט בפיצוץ הקומבינטורי של נתונים כאלה, אנו מאחסנים רק נתיבים קצרים ביותר מכוונים בין חלבונים הנמצאים במרחק של לכל היותר 9 קצוות. יתרה מכך, מכיוון שמסלול יכול להכיל קצוות השייכים למסלולים שונים, החלטנו לאחסן עבור כל קצה את רשימת המסלולים שבהם הוא מופיע. אנחנו, גם, מאחסנים את המיפוי ל בנק תרופות מסד הנתונים מחושב בשלב 3.

צינור חיזוי בזמן אמת

שלב 1. המשתמש מספק רשימה של גנים (שמות בפורמט HGNC, או Uniprot Accession Number, או Entrez Gene Id, או HGNC Id, או Ensembl Gene Id) דרך ממשק אינטרנט. הוא יכול גם להגדיר את הטווחים (מינימום/מקסימום) למרחקים בין מטרות תרופה לבין גנים שמספקת המשתמש טווח ישיר-עקיף, או בין כל זוג מטרות תרופה זוגות.

שלב 2. נתוני המשתמשים מסוננים לפיכך להסרת כל החלבונים שאינם קיימים במסד הנתונים שלנו. אם הרשימה המסוננת אינה ריקה, חיפוש מתבצע בסביבתנו הרב-מסלולית. המשימה בוחרת את כל החלבונים הנמצאים במרחקים בטווח הישיר-עקיף שצוין על ידי המשתמש.

שלב 3. כל חלבון ממופה לאחר מכן דנקבנק, ואלו המכוונים לתרופה אחת לפחות נבחרים כרשימת יעדים מקדימה. רשימה כזו מסוננת עוד יותר על ידי הסרת כל זוגות המטרות הנמצאים מחוץ לטווח הזוגות שצוין על ידי המשתמש.

שלב 4. לאחר מכן, על ידי יישום Chvatal et al. [74], אנו מחשבים במהירות קירוב של רשימת המטרות המינימלית הדרושה כדי להגיע לכל הגנים שצוינו על ידי המשתמש.

שלב 5. לבסוף, רשימת כל המטרות המחושבות בשלב 3, וכל תרופה המשויכת (מאומתת או ניבויה בניסוי), מוחזרת למשתמש, יחד עם הסט המינימלי המחושב בשלב 4.


חומרים ושיטות

נתוני ביטוי גנים של HCC

נתוני ביטוי של RNA-Seq התקבלו מ- 315 דגימות HCC עם תוצאות קליניות מפרויקט TCGA-LIHC, 232 דגימות HCC עם תוצאות קליניות מהפרויקט הבינלאומי של הגנום הסרטן-סרטן הכבד RIKEN (ICGC-LIRI) ו -50 גידולים משויכים ל- HCC דגימות רגילות ממאגר הנתונים של Gene Expression Omnibus (GEO) (GSE77314) (Liu G. et al., 2016). שלושת מערכי הנתונים של ביטויי הגנים שימשו, בהתאמה, לבניית מודל הרשת הרגולטורית-מטבולית המשולבת. מערך הנתונים GSE77314 שימש גם להסקת גידולים ורשתות רגולטוריות של הכבד.

מודלים של רשתות מטבוליות

המודל המטבולי בקנה מידה של הגנום של רקמת הכבד המשמשת לאינטגרציה נשלף ממאגר המידע של Atlas metabolic Human (HMA) (ה- 1). הוא נבנה על בסיס השילוב של מודל HMR2 עם נתוני RNA-Seq של רקמת הכבד כדי לספק גישה לחקור פונקציות מטבוליות ופרוטאומיות בסרטן (Uhlén et al., 2015). ה-GEM הספציפיים למטופל של HCC המשמשים לניתוחים מטבוליים אוחזרו ממאגר BioModels Database 2. Uhle et al. (2017) השתמש באלגוריתם tINIT כדי לבצע את השחזור. המאפיינים של המסלולים המטבוליים בכל מודל נקבעו על ידי רמת הביטוי של הגנים המקודדים לחלבון שזוהתה מנתוני RNA-Seq בודדים של המטופל בפרויקט TCGA-LIHC. ביומסה המייצגת את צמיחת התאים (שנוסחהה התקבלה גם מ- Uhle et al., 2017) הייתה הפונקציה האובייקטיבית. בחרנו 315 מתוך 338 מודלים בודדים של HCC עם מידע ברור על השלב הקליני (לא כולל#x201 לא דיווחו ”) לצורך ניתוח תכנות מטבולי.

בניית רשתות רגולטוריות

שני אלגוריתמים עצמאיים, למידת רשת רגולטורית מודולרית עם מידע לכל גן (MERLIN) (Roy et al., 2013) ומדידת מידע הדדית מותנית באמצעות מסגרת מחשוב מקבילה CMIP (Zheng et al., 2016)— שימשו לבניית הגידול/רשתות רגולטוריות רגילות מנתוני הביטוי (GSE77314), שיושמו באמצעות סקריפט חלק 1 בקובץ משלים 1. MERLIN משלבת את שיטת הגן לכל מושג לכל מודול המבוססת על מודל גרפי הסתברותי להסקת רשת רגולטורית. לפיכך, MERLIN לא יכול לכלול רק חברות הנגזרות מגנים בודדים. האלגוריתם חייב לקחת בחשבון גם את הדמיון בתוך קבוצת גנים. האלגוריתם יעיל בחיזוי שינויים תעתיקים בתאי אב עצביים בהתמיינות אנושית (Roy et al., 2013). בנוסף, MERLIN מתעלה על מספר אלגוריתמים מתקדמים אחרים. השתמשנו בהגדרות ברירת המחדל, למעט השימוש באימות צולב פי חמישה.

אלגוריתם CMIP מכמת את האינטראקציות בין גנים על בסיס מדידת מידע הדדית מותנית כדי למנוע הזנחת יחסים עדינים בתנאים מסוימים. לדוגמה, אם A ו- B מחוברים מאוד ל- C, ייתכן שהקשר האמיתי בין A ו- B מבלבל בגלל ההתערבות של C. הביצועים הוערכו על ידי השטח הממוצע תחת עקומה (AUC) של 10 מערכי נתונים מבחנים שסופקו. על ידי אלגוריתם DREAM3. CMIP פעל טוב יותר מהאלגוריתמים האחרים. בנוסף, חישוב מקביל איפשר לו להתמודד עם מערכי נתונים בקנה מידה גנום ולהשלים משימות תוך זמן קצר יחסית בהשוואה לשיטות פופולריות אחרות שהוצגו ב-DREAM3 Projects (Marbach et al., 2009). CMIP הופעל באמצעות פרמטרי ברירת מחדל כדי לאפשר לאלגוריתם להחליט אוטומטית על סף ההסרה הדינמית של זוגות גנים.

הקשרים הרגולטוריים שנגזרו על ידי שני האלגוריתמים נתפסו כתקנות “high confidence” ותויגו ברשתות הרגולטוריות לצורך אינטגרציה נוספת עם המודל המטבולי.

ניתוח מטבולי

ארגז הכלים של COBRA המשולב ב-MATLAB שימש לניתוח המטבולי (Heirendt et al., 2019). ניתוח איזון שטף מנבא מצבים פנוטיפיים אפשריים על ידי הגדרת אילוצים מתאימים שנרכשו מידע קודם או מתנאים שהוקצו. על ידי זיהוי המשימה המטבולית שיש לחקור, ניתן לחשב ולפתור את התפלגות השטף של כל התגובות במודל באופן הבא:

כאשר v הוא וקטור שטף המייצג תצורת שטף מסוימת, S היא המטריצה ​​הסטוכיומטרית, ו-י ו בי הם השטפים המינימליים והמקסימליים, בהתאמה, דרך תגובה י.

השתמשנו בעיקר בפונקציה “SingleGeneDeletion” כדי למצוא גנים מטבוליים שהנוקאאוט שלהם הוביל לירידה בצמיחת תאים. הפונקציה “OptimizeCbModel ” שימשה לחישוב קצב הגידול האופטימלי והתפלגות השטף המתאימה.

שילוב של רשת רגולטורית ומודל מטבולי עבור HCC

מודלים של הרשתות הרגולטוריות של HCC ורקמת כבד תקינה דרש קביעה של תפקוד TFs ברקמת הכבד. לשם כך השתמשנו במידע רשת רגולטורי של הכבד מ- RegulatoryCircuits (Daniel et al., 2016) 3, שהוסק על סמך האינטראקציות של מקדמי TFs, משפרי TFs, מקדמים-גנים ומשפרים-גנים. הנתונים אומתו על ידי הצגת ChIP-Seq, לוקוסים תכונתיים כמותיים (eQTL) ונתוני RNA-Seq. השתמשנו גם ברשת הרגולציה האנושית מתוך RegNetwork (Zhi-Ping et al., 2015) 4, אשר נבנתה על ידי בחינת ידע מוקדם באתרי איגוד TF ורגולציה לאחר תעתיק על ידי miRNAs. בנוסף, נכללו גם תוצאות שפורסמו משכנעות.

האיחוד של שתי רשתות הרגולציה האנושיות הציבוריות הללו הניב 1,366 TFs. השתמשנו ב -1,366 TF אלה יחד עם 2,456 הגנים המטבוליים הכלולים במודל רקמת הכבד במאגר הנתונים של HMA יחד עם נתוני ביטוי GSE77314 RNA-Seq כדי לקבוע את הקשרים הרגולטוריים ב- HCC ובמודלים מטבוליים כבדים תקינים. בשונה ממודל רגרסיה ליניארית של bootstrapping המשמש להסקת אסוציאציות רגולטוריות ב-IDREAM, כאן החלנו שני אלגוריתמים עצמאיים, MERLIN ו-CMIP כדי לחשב את האינטראקציות. האיחוד של התוצאות שנחזו על ידי שתי השיטות ייצג את הרשת הרגולטורית. האינטראקציות החופפות ייצגו ‘ ביטחון רב ואינטראקציות#x2019. לאחר מכן השתמשנו בגישת הרגולציה ההסתברותית של מטבוליזם כדי לבנות את המודל הרגולטורי-מטבולי המשולב וחיזינו TFs המשפיעים על צמיחת תאים בגידול ובכבד תקין. תחילה חישבנו את ההסתברות של גן מטרה להיות מופעל כאשר TF היה כבוי, מסומן כ-Prob(Gene = ON| Factor = OFF). האילוצים על שטף התגובה המקביל היו ומקסימום × Prob, שבו Vmax נגזר על ידי ניתוחי שונות של שטף. לאחר מכן הדמנו את השינויים בצמיחת התאים וכל שטף תגובה. היישום של קוד בניית המודל המשולב על ידי MATLAB מסופק בחלק 2 של קובץ משלים 1.

ריבוד, הישרדות וניתוח של גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי (DEG)

בסך הכל ישנם 3,492 גנים המתבטאים ברשת המשולבת הרגולטורית-מטבולית (1,366 TFs ו -2,456 גנים מטבוליים), למעט גנים חופפים ואלה ללא נתוני ביטוי. נתוני הביטוי של 3,492 גנים אלה שימשו לריבוד 315 דגימות TCGA-LIHC באמצעות שיטת אשכולות הקונצנזוס שאינן שליליות של מטריקס (NMF) מחבילת ה-#x201CNMF ” R (Attila and Mattias, 2008). This machine-learning algorithm aims to distinguish different molecular patterns in high-throughput genomic data. We used 200 iterations to determine the best clustering number between two and 10? and selected the three best-value clusters according to the cophenetic correlation coefficient and average silhouette width.

Clinical outcomes of the TCGA samples were used to evaluate the clustering results. The Kaplan-Meier survival curve implemented in the “survival” R package was applied to assess the OS rate. The NMF clustering subtypes showed significant differences in survival outcomes.

For the analysis of DEGs, we used a linear model and moderated t-statistics based algorithm implemented in the “Limma” package, with absolute value log2(fold change) 𢙑 and פ ≤ 0.05. We compared the three clusters in pairs and selected the intersection of DEGs between Class2:Class1 and Class2:Class3 as the significantly upregulated/downregulated genes of the subtype with the worst prognosis.

Functional enrichment analyses of the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways were performed using Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (DAVID 5 ). מוּתאָם פ ≤ 0.05 indicated significant enrichment.

Network Topology Analysis

Cytoscape software was used for topology explorations (Su et al., 2014). The “Tools”–“Merge”–“networks” function with the optional parameter 𠇍ifference” was used to detect differences between tumor and normal liver networks. The principle was to remove all identical nodes to identify TFs/metabolic genes that were present only in HCC or the normal regulatory network. We highlighted the hub genes being responsible for the abnormity on the topological structure.


שיטות

Dataset Collection

Data for constructing the Cancer Interactome (CaI) were collected in two steps. Initial ones were obtained by disintegrating the component proteins of the established pathways of cancer from four separate databases namely, BIOCARTA, Pathway Interaction Database (PID), REACTOME and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) 28,29,30 . To address the pleiotropic effect of the gene products, the aforementioned proteins were then used to search for their involvement in other cellular and signal transduction pathways related to cancer listed in the same databases. Pathways of the second categories were disintegrated to their protein components and were added to the initial pool of proteins mentioned above. Thus, we pooled the individual interacting proteins from all such aforesaid pathways after removing the redundant interactions arising from the involvement of the same proteins in different pathways. UniProt IDs were used along with gene name identifiers for pooling a total set of 8,177 unique proteins (last date of access: January 2018).

Interactome Construction

The accession IDs mentioned above were fed as queries to the STRING version 10.0 biological meta-database 31 to obtain 129,276 interaction information of 8,177 proteins. Essentially, the interaction information of all the proteins, weighted by the combined scores from different parameters as per STRING, was imported into Gephi version 0.9.1 32 for visualization. The interactome of cancer proteins, thus constructed, can be perceived as the protein interaction network (PIN) represented by an undirected graph G = (V, E) consisting of a finite set of V vertices (or nodes) and E edges 33 .

Network Analyses

Our CaI was analysed by using MATLAB version 7.11, a programming language developed by MathWorks 34 . For the primary understanding of the network, we have plotted distributions of network degree (k) by Complementary Cumulative Distribution Function (CCDF), which follows the power law distribution. This is stated by the probability of nodes having degree at least k such that F(K) = P(K ≥ k).

To have an idea of the cohesiveness of each protein of CaI, we performed the k-core analysis, which is a recursive pruning technique of network 19 . A k-core is a subnetwork in which all nodes have at least k-connection. All nodes, which are in k-core but not in (k + 1)-core is referred as the k-shell. This is able to classify the nodes (proteins/genes in our study) based on the variety of their interacting partners. Protein/gene which belongs to outer shell (lower k value) is having limited number of interacting partner protein and are very specific, while those belonging to inner k-core/shell are very common proteins, which might have variety of roles to play.

For further analysis, we have classified the proteins of CaI based on their role and region in network space, which is defined by the within module Z-score of each node and its participation coefficient, P, respectively 17 . Based on the network ‘module’ concept of Rosval 35 , the proteins are conceived to be having a measure of their intramodular connectivity with other proteins, namely z-score. Furthermore, a participation coefficient, P, of the proteins measures their inter-modular relatedness. A degree preserving randomization of the CaI was performed with total number of degree and interactors being kept intact.

The CaI was subsequently analysed to compute values for the network centrality parameters namely degree centrality (DC) and betweenness centrality (BC) and eigenvector centrality (EC). Degree centrality (k) of a protein in protein interaction network is defined as number of direct interaction with other kind of protein, which can be interpreted as the versatility or the capability of interacting with other kind of proteins/genes) of a protein in the system. Highly versatile protein might consider as an important factor in many cases. The betweenness centrality of a node is defined as the fraction of shortest paths between pairs of vertices in a network that pass through the node of interest אני. Eigenvector centrality is characterized by the ‘global’ importance of a node in a network, which is calculated from eigenvector of network matrix. A node is considered to be higher EC, if it is connected with high degree nodes.

Setting Drug Hierarchy

We have hierarchically set the different statuses of 5477 drugs as mentioned conventionally in Drugbank 22 . Essentially, drugs are classified as either dealt with clinical trials (WCT) and those without such trials (WOC). The former comprises proteins attaining the ‘investigational’ status and above in the hierarchy with at least clinical trials initiated. The latter has the targets with no known drug(s), experimental or nutraceutical status. Biomolecules like ATP and amino acids acting as supplements of standardized nutrients are termed as nutraceuticals (NUT) which are considered as drugs of some pharmaceutical grades. Ideally, a chemical compound that has been proven experimentally to bind specific protein targets is considered as a drug. Upon passing the experimental phases, the drug entering the different phases of clinical trials is categorised as investigational (INV). Upon completion of clinical trials, the drug achieves the status of being approved (APP) 21 . Despite such approval for human consumption, some drugs start giving harmful side effects in some population which are designated as illicit (ILL). Drugs withdrawn from the market and banned for further therapeutic usages are given WD status 23 . We examined the drugbank for the total number of drug statuses per protein target and then considered the highest status that each protein target (a.k.a drug target) can attain.

Statistical Significance Tests

We have used the Kruskal-Wallis H test (or Mann Whitney U test when warranted by IBM SPSS) as the rank-based non-parametric test to determine if there are statistically significant differences between two or more groups of independent variables like functional modules and drug statuses on a continuous or ordinal dependent variables like centrality measures BC, DC and EC. All such statistical tests were performed using IBM SPSS version 21 (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 21.0. Armonk, NY: IBM Corp.).


COVID-19: SARS-CoV-2 infection pathway Released

New Feature. In response to the COVID-19 pandemic, Reactome is fast-tracking the annotation of Human Coronavirus infection pathways in collaboration with the COVID-19 Disease Map group. Reactome release 74 features the SARS-CoV-2 (COVID-19) infection pathway. To generate this pathway, we started with a rough draft generated computationally via our orthoinference process from the previously manually curated, peer-reviewed Reactome SARS-CoV-1 (Human SARS coronavirus) infection pathway. The draft SARS-CoV-2 (COVID-19) infection pathway events and entities were then reviewed by Reactome curators and curated using published SARS-CoV-2 experimental data. Before finalization, the resulting curated SARS-CoV-2 infection pathway was peer-reviewed by external experts. The current pathway consists of 101 reactions involving 489 molecular entities (279 proteins, 12 RNAs and 198 other), and is supported by citations to 227 publications. In future releases of Reactome, we will extend our annotation of the pathway, indicate drugs and other compounds that modulate steps in infection, and add molecular events that link infectious pathway steps to host immune processes and other aspects of human biology that determine responses to viral infection. This accelerated annotation project is supported by a recently-received supplement grant U41 HG003751-13S1 from the National Human Genome Research Institute.

New and Updated Pathways. Other topics with new or revised pathways in release 74 include Disease (Defective RIPK1-mediated regulated necrosis) and Programmed cell death (RIPK1-mediated regulated necrosis).

Thanks to our Contributors. Our external author is Andrea Senff-Ribeiro and o ur external reviewers are Najoua Lalaoui, James M Murphy.

Annotation Statistics. Reactome comprises 13,416 human reactions organized into 2,441 pathways involving 11, 110 proteins and modified forms of proteins encoded by 10,922 different human genes, 12,976 complexes, 1,854 small molecules, and 428 drugs. These annotations are supported by 32,297 literature references. We have projected these reactions onto 79,190 orthologous proteins, creating 18,462 orthologous pathways in 15 non-human species. Version 74 has annotations for 2,624 protein variants (mutated proteins) and their post-translationally modified forms, derived from 328 proteins, which have been used to annotate disease-specific reactions and pathways.

Tools and Data. Our services and software tools are designed for biologists, bioinformaticians, and software developers. Pathway data is available to view in our Pathway Browser, to analyze your own dataset, to download, and to access programmatically through our Content and Analysis Services. The ReactomeFIViz app for Cytoscape provides tools to find pathways and network patterns related to cancer and other types of diseases.

Documentation and Training. Visit our online User Guide to access documentation supporting pathway analysis of experimental data. The Developer's Zone provides detailed documentation regarding our software, tools, and web services. Training and learning materials can be found here.

About the Reactome Project. Reactome is a collaboration between groups at the Ontario Institute for Cancer Research, Oregon Health and Science University, New York University Langone Medical Center, and The European Bioinformatics Institute. Reactome annotation files and interaction data derived from Reactome are distributed under a Creative Commons Public Domain (CC0 1.0 Universal) Licence. A Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) Licence will apply to all software and code, database data dumps, and Pathway Illustrations (Enhanced High-Level Diagrams), Icon Library, Art and Branding Materials. A full description of the new and updated content is available on the Reactome website.

עקבו אחרינו בטוויטר: @reactome to get frequent updates about new and updated pathways, feature updates, and more!

למידע נוסף: If you have a question to ask or would like to give us your feedback, please contact our This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. .


Acknowledgments

The data, data model, and data analysis tools described in this article are the product of the collaborative work of curators and software developers at the Ontario Institute for Cancer Research (Lincoln Stein, Michael Caudy, Marc Gillespie, Robin Haw, Marija Milacic, Bruce May, Karen Rothfels, Heeyeon Song, Joel Weiser, Guanming Wu), the European Bioinformatics Institute (Henning Hermjakob, David Croft, Antonio Fabregat-Mundo, Phani Garapati, Bijay Jassal, Steven Jupe) and the NYU School of Medicine (Peter D𠆞ustachio, Lisa Matthews, Veronica Shamovsky). We are grateful to the many scientists who collaborated with us as authors and reviewers to build the content on the knowledgebase, and to our colleagues at GO, ChEBI, and UniProt. We are especially grateful to Lisa Matthews and Marc Gillespie for helpful discussions of disease annotation strategies and to two anonymous reviewers for their comments on an earlier version of this manuscript. This work was supported by grants from the National Human Genome Research Institute at the National Institutes of Health [grant number U41 HG003751], the European Union FP7 project “LipidomicNet” [grant agreement number 202272, and Ontario Research (GL2) Fund. Funding for this open access charge: National Human Genome Research Institute at the National Institutes of Health [grant number U41 HG003751].


מבוא

Drug development is perhaps one of the most complex and challenging endeavors in biomedical science. Aside from the already daunting complexities behind pharmacological drug designs, there are also enormous difficulties derived from clinical, regulatory, intellectual property and commercial issues. Such a challenging environment has caused drug development to be a really slow and uncertain process. In the search for alternatives to treat the patients suffering from diseases such as cancer, researchers and clinicians have turned the attention to drug repurposing strategies. There are several advantages in the use of repositioning schemes for already existing validated, toxicologically safe and—no less-important—regulated pharmaceuticals to treat neoplasms. This is, however, a route not devoid of its own challenges and caveats. To cope with molecular heterogeneity (in particular mutational variances) a shift has recently made to resort to pathway-centered strategies that are aimed to approach the endeavor of drug repurposing armed with semi-mechanistic understanding of the mechanisms of action of the repurposed drugs on its new applications.

A number of successful approaches in this regard rely on the integration of methods from translational bioinformatics to face cancer data analysis with a clinician’s perspective in mind computational intelligence to diminish biases both individual and methodological and systems biology to think in terms of processes and organisms aside from molecular cues. Only by effectively combining such theoretical approaches with improved clinical diagnostics and out of the box thinking, we will be able to live up to the promise of personalized oncology. Such endeavors will be particularly relevant for the treatment of tumors with scarce therapeutic options and those prone to develop resistance to therapy.

The rest of this work will be organized as follows: the following section will discuss the essentials of pathway-based drug repurposing methods. In particular, we will elaborate on how these methods are situated in relation to דה נובו drug designs, and what is the role played by advances in pharmaceutical informatics and personalized medicine. We will further describe the commonalities and differences of pathway-based repurposing and mutation centered approaches, by contrasting the strengths and limitations of both strategies. The following section is a discussion of recent advances in the field, including novel computational tools, a growing emphasis on the impact of these strategies in the clinical outcomes and the role of artificial intelligence and machine learning in drug repurposing approaches in cancer. We will also discuss on the development of novel omic approaches to probe tumors, the important role of drug delivery and precision drug targeting for repurposing, and recent advances in functional proteomics relevant to drug repositioning. Finally, some brief concluding remarks are outlined.

We will now pay attention to the importance of drug repurposing schemes as compared to דה נובו drug design, as this will guide the rest of our discussion of pathway-based approaches to anti-cancer therapy.


צפו בסרטון: סרטן המעי הגס: תסמינים, גורמים, אבחון דרכי טיפול ומניעה (אוֹקְטוֹבֶּר 2022).