מֵידָע

Spermatogenesis בבני אדם - תזמון שלבים ושינויים כרומטין

Spermatogenesis בבני אדם - תזמון שלבים ושינויים כרומטין


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

אני מתעניין בתזמון של אירועים במהלך בן אנוש spermatogenesis, באופן אידיאלי עם כמה התייחסויות שאני יכול לבנות מהם. באופן ספציפי, אני מנסה לקבוע את מספר הימים עבור:

  • Spermatogenesis, מתחיל עד הסוף (נתקלתי ב -65, 75 ו -100).
  • שלב לפטוטן
  • שלב זיגוטן
  • שלב הפצ'יטן
  • התבגרות זרע ומעבר היסטון-פרוטמין
  • זמן באפידידימיס (נתקלתי ב-12 ימים)

שוב, אני רוצה לדעת את העיתוי של האירועים האלה בני אנוש, לא עכברים או חולדות. באופן ספציפי, אני מנסה להצמיד את שלבי התכנות האפיגנטיים העיקריים, תוך התמקדות באלה המתרחשים אצל זכרים בוגרים.


Spermatogenesis (מתחיל עד הסוף):

64 +- 8 ימים (טווח 42 עד 76)

יש שונות אינדיבידואלית ניכרת. זה כולל זמן באפידידימיס.

Amann 2008 טוענים במשך 74 ימים בהתבסס על מחקר מוקדם של Clermont 1972. כמו כן טען שעדיין יש צורך בביופסיות בנוסף לסימון רדיואקטיבי.

תת -שלבים:

מחושב מאמאן 2008, איור 1 תוך שימוש באחוזים בזמן במחזורים של 16 ימים.

לפטוטן:

26.5 ימים (בסך הכל ~ 70 ימים - 26.5 ימים = ~ 43.5 ימים לפני שפיכה/תפיסה)

זיגוטן:

31.2 ימים (~ 70 ימים בסך הכל - 31.2 ימים = ~ 38.8 ימים לפני שפיכה/תפיסה)

פאצ'יטן:

32 ימים (~70 ימים בסך הכל - 32.0 ימים = ~ 38 ימים לפני שפיכה/התעברות)

העברת היסטון-פרוטמין:

68.8 ימים (~ 70 ימים בסך הכל - 68.8 = ~ 2 ימים לפני שפיכה).

עם זאת, רזולוציית הנתונים לא באמת מאפשרת לנו להגיע ל- Epididymis לעומת היסטון-פרוטמין.

הזמן באפידימיס:

10-14 ימים.

הפניות:

Misell LM, Holochwost D, Boban D, Santi N, Shefi S, Hellerstein MK, Turek PJ. 2006. שיטה איזוטופית-מסה ספקטרומטרית יציבה למדידת קינטיקה של Spermatogenesis אנושית In Vivo. כתב העת לאורולוגיה 175:242-246.

Amann RP. 2008. מחזור האפיתל הזרע בבני אדם: צורך לבקר מחדש? Journal of Andrology 29: 469-487.

Durairajanayagam D, Rengan AK, Sharma RK, Agarwal A. 2015. ביולוגית זרע מייצור ועד שפיכה. בתוך: Schattman GL, Esteves SC, Agarwal A, עורכים. פוריות בלתי מוסברת. ניו יורק, ניו יורק: ספרינגר ניו יורק. ע'. 29-42. זמין מ: http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-2140-9_5


Spermatogenesis בבני אדם - תזמון שלבים ושינויי כרומטין - ביולוגיה

ביקשת תרגום מכונה של תוכן נבחר ממאגרי המידע שלנו. פונקציונליות זו ניתנת אך ורק לנוחיותך ואינה נועדה בשום אופן להחליף תרגום אנושי. לא BioOne וגם הבעלים והמוציאים לאור של התוכן לא יוצרים, והם מתנערים במפורש מכל מצג או אחריות מפורשים או משתמעים מכל סוג שהוא, לרבות, ללא הגבלה, מצגים ואחריות באשר לפונקציונאליות של תכונת התרגום או דיוק או שלמותה של את התרגומים.

תרגומים אינם נשמרים במערכת שלנו. השימוש שלך בתכונה זו ובתרגומים כפוף לכל מגבלות השימוש הכלולות בתנאים וההגבלות של אתר BioOne.

אצטילציה מוקדמת של היסטון H4 במהלך שיפוץ הכרומטין בספרטוגנזה של סוסים †

צ'לסי סי קטשום, 1,2 קייסי ד. לארסן, 3 אלכסיס מקניל, 1 מירלה ל. מאייר-פיקה, 1,3 ראלף ג'י מאייר 1,2,3,*

1 1 מחלקת מדעי בעלי חיים, חלב וטרינריה, המכללה לחקלאות ומדעים יישומיים, U
2 2Utah Experimental Station, אוניברסיטת יוטה סטייט, לוגאן, יוטה, ארה"ב
3 3 בית הספר לרפואה וטרינרית (וושינגטון-איידהו-מונטנה-יוטה התוכנית הרפואית הוטרינרית האזורית, WI

* התכתבות: המחלקה למדעי בעלי החיים, החלב והוטרינריה, המכללה לחקלאות ולמדעים שימושיים, תחנת הניסויים של יוטה, אוניברסיטת יוטה סטייט, 4700 Old Main Hill, BTEC 211, Logan, UT 84322, ארה"ב. טל: +435-797-1774 דואר אלקטרוני: [email protected]

כולל PDF ו-HTML, כאשר זמין

מאמר זה זמין רק ל מנויים.
זה לא זמין למכירה אישית.

שיפוץ הכרומטין במהלך זרע הזרע מסתיים בחילופי נוקלאוזומים לחלבוני מעבר ופרוטמינים כחלק חשוב בהתפתחות הזרע כדי לגרום לזרע בריא. ניתוחי השוואת immunofluorescence של קטעים היסטוליים של אשך סוסים ואכילים שימשו לאפיון חילופי נוקלאופרוטאינים בסטונג. Hyperacetylation היסטון H4 נחשב לאירוע מרכזי של הסרת היסטון במהלך מעבר הנוקלאופרוטאין למבנה כרומטין זרע המבוסס על פרוטמין. בסוס, אך לא בעכבר, H4 כבר היה באצטילציה גבוהה בשאריות ליזין K5, K8 ו-K12 בזרעונים עגולים כמעט מיד לאחר החלוקה המיוטית. קורסי זמן של חלבון מעבר 1 (TP1), פרוטמין 1, בן משפחת היסטון H2A Z (H2AFZ) וביטוי משתנה היסטוני H2B (TH2B) ספציפי לאשכים ב spermatogenesis של סוס היו דומים לעכבר שבו פרוטמין 1 ו- TP1 באו לידי ביטוי רק ב- הארכת זרעים הרבה יותר מאוחר בהתפתחות הזרע. האצטילציה הנוספת של H4 במיקום K16 (H4K16ac) זוהתה במהלך שלב קצר של התארכות spermatid בשני המינים, במקביל לזרחון של וריאנט ההיסטון הלא קנוני H2AFX הנובע מהרפיית DNA בתיווך שבירת DNA. התוצאות מצביעות על כך שאצטילציה H4K16, שתלויה באיתות נזק ל- DNA, עשויה להיות חשובה יותר להחלפת נוקלאוזום בזרע מזו שמצוין בנתונים שהתקבלו במכרסמים ולהדגיש את ערך הסוס כמודל חיות חלופי לחקירת זרע אנושי. מוצעת לשם כך מערכת סיווג מתוקנת של המחזור הזרע של הסוסים להשוואה פשוטה עם העכבר.

סימני אצטילציה של היסטון H4 הדרושים להסרת נוקלאוזום מופיעים מיד לאחר מיוזה בזרעים סוסים אך לא עכברים.

© המחברים (ים) 2017. הוצאת הוצאת אוניברסיטת אוקספורד מטעם החברה לחקר רבייה. כל הזכויות שמורות. לקבלת הרשאות, אנא שלח דואר אלקטרוני: [email protected]

צ'לסי ג 'קצ'ום, קייסי ד לארסן, אלכסיס מקניל, מירלה ל' מאייר-פיקה וראלף ג'יי מאייר "אצטילציה מוקדמת של היסטון H4 במהלך שיפוץ הכרומטין בתאי זרע סוסים †," ביולוגיה של רבייה 98 (1), 115-129 , (25 בנובמבר 2017). https://doi.org/10.1093/biolre/iox159

התקבל: 26 במאי 2017 התקבל: 23 בנובמבר 2017 פורסם: 25 בנובמבר 2017


תַקצִיר

התוכנית ההתפתחותית של האמבריוגנזה נשלטת על ידי מנגנונים גנטיים ואפיגנטיים כאחד. נושא שעולה ממחקרים אחרונים הוא שהוויסות של מבני כרומטין מסדר גבוה יותר על ידי מתילציה של DNA ושינוי היסטון הוא חיוני לתכנות מחדש של הגנום במהלך העובר והגמטוגנזה מוקדמת, ולביטוי גנים ספציפיים לרקמות והשתקת גנים גלובלית. הפרעות בשינוי הכרומטין עלולות להוביל לויסות של ויסות תהליכים התפתחותיים, כגון אי הפעלת כרומוזום X והטבעה גנומית, ומחלות שונות. הבנת התהליך של תכנות מחדש אפיגנטי בפיתוח חשובה למחקרים של שיבוט והיישום הקליני של טיפול בתאי גזע.


מבוא

זרע הזרע של היונקים הוא תהליך מאורגן למהדרין הן בזמן והן במרחב. בתחילת התהליך הזרע, תאי גזע זרע מייצרים תאים שעוברים חלוקות הגברה, הופכים לזרע מתמיינים, ואז יוצרים זרעים המתפתחים בסופו של דבר לזרע שיוצאים מהאפיתל בתהליך הזרע. זרע זרע מיוצר במרווחי זמן קבועים, ובאדם זה כל 16 ימים [1]. מאחר שבאדם כל התהליך הזרעי נמשך כ -72 ימים, יוצא שבכל אזור באפיתל הזרעי קיימים בו זמנית דורות נוספים של תאי נבט. מכיוון שתזמון שלבי ההתפתחות של סוגי התאים הזרעיים השונים עוקבים תמיד דומה, תמיד ניתן לראות את אותם אסוציאציות של סוגי תאים יחד. במהלך המרווח שבין היווצרות של spermatogonia מבדלת, האפיתל מראה ברציפות את כל אסוציאציות התא ואז חוזר להרכב ההתחלתי. זה נקרא מחזור האפיתל הזרעי, ואסוציאציות התא האופייניות נקראות שלבים [2–5]. משך המחזור שונה עבור כל מין והוא 16 ימים באדם ו-8.6 ימים בעכבר [1, 6]. מחזור האפיתל הזרע ושלביו תוארו עבור מיני יונקים רבים. לעתים קרובות, 12 שלבים מובחנים, כמו עכבר, אוגר סיני, איל וקופים שונים [7–12].

מכיוון שסוגי תאי הנבט בכל שלב מסוים תמיד זהים, ניתן לקבוע את שלב האפיתל של אזור מסוים על ידי הערכת שלב ההתפתחות של רק אחד מהדורות של תאי נבט הנמצאים. לרוב, שלבי האפיתל הזרע אופיינו באמצעות ההתפתחות המורפולוגית של האקרוזום בזרעונים [13]. אצל יונקים התפתחות האקרוזום מורכבת מארבעה שלבים מובחנים: גולגי, כובע, אקרומסום והתבגרות [14]. בתוך ה שלב גולגי, נוצרים גרגירים פרואקרוזומיים מרשת הטרנס-גולגי. גרגירים אלו מצטברים באזור המדולרי של הגולגי ומתמזגים זה עם זה ליצירת גרגיר אקרוזומי גדול אחד היוצר מגע הדוק עם המעטפת הגרעינית. בתוך ה שלב מכסה, הגרגיר האקרומומי הכדורית מתרחב ומתמזג עם שלפוחיות נוספות ממכשיר הגולגי. במהלך שלב זה, האקרוזום כבר אינו כדורי אלא משתטח ומתפשט על פני הגרעין. בתוך ה שלב אקרוזום, הגרעין מתחיל להתארך, והאקרוזום עוקב אחר שינוי זה, ובסופו של דבר מכסה שני שלישים מהשטח הגרעיני. לבסוף, במהלך שלב ההתבגרות, האקרוזום מפתח את צורתו וגודלו המיוחדים למינים. בהתבסס על שינויים מורפולוגיים עדינים יותר במהלך התפתחות הזרע, ניתן לחלק את ארבעת השלבים נוספים למספר שלבים, המוגדרים כ- צעדים של זרע. חשוב לציין כי החלוקה הקלאסית של הביוגנזה של האקרוזום מבוססת על קטעים היסטולוגיים מוכתמים של PAS, המוטבעים עם המטוקסילין. הליך מכתים זה איפשר לזהות 14 שלבים אפיתליים בחולדה [15] ו -12 בעכברים, באוגר סיני, באיל ובקופים [2, 7-9, 12].

למרבה הצער, עבור מקטעי האשכים האנושיים טכניקת צביעת ה- PAS אינה נותנת תוצאות משביעות רצון ואינה מאפשרת אפיון ברור של המנגנון האקרוזומלי [16]. לכן, עדיין לא נקבעה חלוקה של מחזור האפיתל בבני אדם על פי שלבים בהתפתחות האקרוזום. במקום זאת, בבני אדם סיווג של אסוציאציות של תאי נבט הושג בעיקר באמצעות אפיון המורפולוגיה הגרעינית של תאי נבט הפלואידים. באמצעות גישה זו, ניתן לאפיין שישה שלבים [16].

מכיוון שבני אדם ניתן להבחין בהרבה פחות שלבי אפיתל מאשר ביונקים אחרים, קשה לקשר בין ממצאים בנושא זרע בזרע בבני אדם לאלו של יונקים אחרים. בנוסף, בממוצע משך ששת שלבי האפיתל האנושי ארוך מאוד, וזה מעכב מחקרים מפורטים יותר על התפתחות תאי הנבט. כתוצאה מכך, אמאן [17] הגיע למסקנה שעבור האדם, "יש להגדיר אסוציאציות תאיות חדשות, כאשר אף אחת מהן לא מייצגת יותר מ-15% מהמחזור של האפיתל הזרע." במחקר הנוכחי, ניסינו לעשות זאת על ידי ביצוע ניתוח מפורט של התפתחות הקומפלקס האקרוזומלי שנראה על ידי זיהוי אימונוהיסטוכימי של החלבון האקרוזומלי אקרוזין באמצעות דגימות אשך אנושיות משובצות בפרפין ובפלסטיק. אכן, הליך זה איפשר לנו לחלק את מחזור האפיתל האנושי ב -12 שלבים הדומים לאלו המתוארים בעכבר, באוגר סיני, באיל ובקופים שונים. סיווג השלב החדש יקל מאוד על מחקרים על זרעי זרע אנושיים. באנדרולוגיה קלינית, הסיווג החדש יהיה שימושי כדי לסווג טוב יותר מעצרים ומומים זרעונים.


זֶרַע

זרע הוא נוזל המיוצר על ידי שלפוחית ​​הזרע.

מטרת הלמידה

תיקי המפתח

נקודות מפתח

  • נוזל הזרע מתערבב עם נוזלים המיוצרים על ידי בלוטות הערמונית והבולבורטרל.
  • נוזל הזרע מספק תזונה והגנה לזרע במהלך מסעו בדרכי הרבייה הנשיות.
  • הזרע מתקרש בתחילה בנרתיק, ואז מתנזל כדי לאפשר לזרע לנוע.

מושגי מפתח

  • שלפוחית ​​זרע: אחת משתי בלוטות צינוריות פשוטות הממוקמות מאחורי שלפוחית ​​השתן הגברית, אחראית לייצור של כשישים אחוז מהנוזל שהופך בסופו של דבר לזרע.
  • נוזל זרע: זרע הוא נוזל המסייע בקידום הישרדות הזרעים ומספק מצע דרכו הם יכולים לנוע.
  • זֶרַע: הנוזל המיוצר באיברי הרבייה הזכריים של בעל חיים המכיל את תאי הרבייה.

זרע הוא נוזל אורגני, המכונה גם נוזל זרע, שעשוי להכיל זרע. הוא מופרש על ידי הגונדות (הבלוטות המיניות) ויכול להפרות ביציות נשיות. בבני אדם, נוזל הזרע מכיל מספר מרכיבים מלבד הזרע, כולל אנזימים (פרוטאוליטים ואחרים) ופרוקטוז. יסודות אלה מקדמים את הישרדות הזרע ומספקים אמצעי לתנועתיות. הזרע מיוצר ומקורו בשלפוחית ​​הזרע הממוקמת באגן. התהליך שמביא לפריקת זרע נקרא שפיכה.

ייצור והפרשת זרע

במהלך תהליך השפיכה, הזרע עובר בצינורות השפיכה ומתערבב עם נוזלים מהפוחית ​​הזרעית, הערמונית ובלוטות הבולבורטרל ליצירת זרע. שלפוחית ​​הזרע מייצרת נוזל צמיג צהבהב ועשיר בפרוקטוז, חומצות אמינו וחומרים אחרים המהווים כ -70% מזרע האדם. הפרשת הערמונית, המושפעת מדיהידרוטסטוסטרון, היא נוזל דק לבן (לפעמים צלול) המכיל אנזימים פרוטאוליטים, חומצת לימון, חומצה פוספטאז ושומנים. הבלוטות הפולבורטרליות מפרישות נוזל צלול לשימון לומן השופכה.

הגנה והובלת זרע

תאי סרטולי, המטפחים ותומכים בפיתוח זרעים, מפרישים נוזל לתוך צינורות זרעיים המסייעים בהעברת זרע לצינוריות איברי המין. ל- ductuli efferentes יש תאים קובוידיים עם מיקרווילי וגרגירים ליזוזומליים שמשנים את הזרע על ידי ספיגת נוזלים מחדש. ברגע שהזרע נכנס לצינור האפידדימיס, התאים העיקריים (המכילים כלי פינוציטוטי המצביעים על ספיגת נוזלים מחדש) מפרישים גליצרופוספוכולין, אשר ככל הנראה מעכב קיבול מוקדם.

הפלזמה הזרעית מספקת מדיום מזין ומגן לזרעונים במהלך מסעם דרך מערכת הרבייה הנשית. הסביבה הרגילה של הנרתיק היא סביבה עוינת לתאי זרע, מכיוון שהיא חומצית (מהמיקרופלורה המקומית המייצרת חומצה לקטית), צמיגית ומפוקחת על ידי תאי חיסון. הרכיבים בפלזמה הזרעית מנסים לפצות על הסביבה העוינת הזו. אמינים בסיסיים כמו פוטרצין, זרע, זרע וקדאברין אחראים לריח וטעם הזרע. בסיסים אלקליין אלה נוגדים את הסביבה החומצית של תעלת הנרתיק ומגנים על ה- DNA שבתוך הזרע מפני דנטורציה חומצית.

מאפיינים של שפיכה

על פי ארגון הבריאות העולמי, זרע אנושי רגיל בעל נפח של 2 מ"ל או יותר, pH של 7.2 עד 8.0, ריכוז זרע של 20 × 106 זרעונים/מ"ל או יותר, ספירת זרע של 40 × 106 זרעים לכל שפיכה או יותר, וכן תנועתיות של 50% או יותר תוך 60 דקות מיציאה. לאחר שפיכה, החלק השני של הזרע נקרש מיד ויוצר כדורים. לאחר כ-15-30 דקות, אנטיגן ספציפי לערמונית הקיים בזרע גורם לביטול הקרישה של הקרישה הזרעית. ההנחה היא שהקרישה הראשונית מסייעת לשמור את הזרע בנרתיק, בעוד שהנזילות משחררת את הזרע לעשות את מסעם אל הביציות.

איכות הזרע היא מדד ליכולת הזרע לבצע הפריה ובכך מדד לפוריות הגבר. ניתן לשמר זרע לאחסון לטווח ארוך על ידי שימור קריאו. עבור זרע אנושי, האחסון המוצלח הארוך ביותר שדווח בשיטה זו הוא 21 שנים.


גרסאות H2B

עכברוש, עכבר ו-TH2B אנושי שובטו, והראו רמות גבוהות מאוד של שימור [[33-35]]. ההבדלים העיקריים בין H2B ו-TH2B הם במסוף N, ובמידה פחותה, בתחום קיפול ההיסטון (איור 2C). רוב ההבדלים הללו נשמרים בין שלושת המינים, מה שמצביע על תפקיד משומר עבור וריאנט זה במהלך spermatogenesis (ראה להלן).

בחולדה, TH2B מתבטא באופן פעיל בסממטוציטים ראשוניים מוקדמים עד פצ'יטן באמצע מאוחר [[19]] ולאחר מכן נשאר הצורה העיקרית של H2B בזרעים עגולים ומאריכים. באמצעות נוגדן, שלמרבה המזל, מצליבים להגיב עם TH2B, הוכח באשך האנושי כי TH2B מופיע לראשונה בתאי זרע, הוא מקסימלי בזרעים עגולים, ולאחר מכן נעלם בהדרגה במהלך התארכות הזרע [[36]]. לעומת זאת, ה- TH2B האנושי, hTSH2B, נשמר בזרע בוגר והציג לוקליזציה גרעינית ספציפית רק ב -20% מאוכלוסיות הזרע [[35]].

יש כנראה גם פונקציה של nonchromatin להיסטונים במהלך הזרע. ואכן, לאחרונה, נמצאו היסטונים של ליבה מסוג סומטי שור הקשורים ל-theca perinuclear, שהיא שכבה המקיפה את גרעין הזרע של יונקים [37] . וריאנט היסטון H2B, בשם SubH2Bv, נמצא גם קשור לתאקה בזרע השור [[38]]. הפונקציה של היסטונים לא גרעיניים אלה לא הוגדרה.


Alazami AM, Alshammari MJ, Baig M, Salih MA, Hassan HH, Alkuraya FS (2014) מוטציה ב-NPHP4 קשורה לתסמונת מוחית-אוקולו-כליתית ועקרות גברית. Clin Genet 85:371–375

Alder JK, Stanley SE, Wagner CL, Hamilton M, Hanumanthu VS, Armanios M (2015) רצף Exome מזהה מוטציה TINF2 במשפחה עם פיברוזיס ריאתי. חזה 147: 1361–1368

Amaral A, Castillo J, Estanyol JM, Ballesca JL, Ramalho-Santos J, Oliva R (2013) פרוטום זנב הזרע האנושי מציע מסלולים מטבוליים אנדוגניים חדשים. Mol Cell Proteomics 12: 330–342

Amaral A, Castillo J, Ramalho-Santos J, Oliva R (2014a) פרוטום הזרע האנושי המשולב: מסלולי תאים והשלכות על מדע בסיסי וקליני. עדכון ה-Hum Reprod 20:40–62

Amaral A, Paiva C, Attardo Parrinello C, Estanyol JM, Ballesca JL, Ramalho-Santos J, Oliva R (2014b) זיהוי חלבונים המעורבים בתנועתיות הזרע האנושית באמצעות פרוטאומיקה דיפרנציאלית בתפוקה גבוהה. J Proteome Res 13: 5670–5684

Aoki VW, Carrell DT (2003) פרוטמינים אנושיים והזרע המתפתח: המבנה, התפקוד, הביטוי והקשר שלהם עם אי פוריות גברית. Asian J Androl 5:315–324

Aoki VW, Liu L, Carrell DT (2005) זיהוי והערכה של הפרעת פרוטמין זרע חדשה באוכלוסייה של זכרים פוריים. Hum Reprod 20: 1298–1306

Aoki VW, Emery BR, Liu L, Carrell DT (2006a) רמות הפרוטמין משתנות בין תאי זרע בודדים של זכרים אנושיים פוריים ומתואמים לכדאיות ותקינות ה- DNA. J Androl 27: 890–898

Aoki VW, Liu L, Jones KP, Hatasaka HH, Gibson M, Peterson CM, Carrell DT (2006b) יחסי זרע פרוטמין 1/פרוטמין 2 קשורים לשיעורי ההריון בהפריה חוץ גופית ולניבוי יכולת ההפריה. Fertil Steril 86: 1408–1415

Arpanahi A, Brinkworth M, Iles D, Krawetz SA, Paradowska A, Platts AE, Saida M, Steger K, Tedder P, Miller D (2009) אזורים רגישים לאנדו-נוקליז של כרומטין הזרע האנושי מועשרים מאוד ברצפי קידם ו- CTCF. Resome 19: 1338–1349

Aston KI, Carrell DT (2009) מחקר רחב גנום של פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים הקשורים באזוספרמיה ואוליגוזוספרמיה חמורה. J Androl 30: 711–725

Aston KI, Carrell DT (2012) עדויות מתגלות לתפקיד של חוסר יציבות גנומית באי פוריות הגבר. Syst Biol Reprod Med 58:71–80

Aston KI, Conrad DF (2013) סקירה של גישות רחבות הגנום לחקר הבסיס הגנטי לפגמים בזרע. שיטות Mol Biol 927: 397–410

Aston KI, Krausz C, Laface I, Ruiz-Castane E, Carrell DT (2010) הערכה של 172 פולימורפיזמים מועמדים לקשר עם אוליגוזוספרמיה או אזוספרמיה בקבוצה גדולה של גברים ממוצא אירופי. Hum Reprod 25:1383–1397

Aston KI, Punj V, Liu L, Carrell DT (2012) מתילציה של חומצה deoxyribonucleic זרע רחבת הגנום משתנה אצל חלק מהגברים עם אריזות כרומטין לא תקינות או עמבריוגנזה ירודה במבחנה. Fertil Steril 97: 285–292

Ayhan O, Balkan M, Guven A, Hazan R, Atar M, Tok A, Tolun A (2014) מוטציות קיצור ב-TAF4B ו-ZMYND15 הגורמות לאזוספרמיה רצסיבית. J Med Genet 51:239–244

Azpiazu R, Amaral A, Castillo J, Estanyol JM, Guimera M, Ballesca JL, Balasch J, Oliva R (2014). Hum Reprod 29:1225–1237

Baker MA, Witherdin R, Hetherington L, Cunningham-Smith K, Aitken RJ (2005) זיהוי של שינויים פוסט-תרגום המתרחשים במהלך הבשלת זרע באמצעות הבדל באלקטרופורזה דו-ממדית של ג'ל. פרוטאומיקה 5: 1003–1012

Baker MA, Reeves G, Hetherington L, Muller J, Baur I, Aitken RJ (2007) זיהוי של מוצרי גנים הקיימים בשברים מסיסים ובלתי מסיסים של טריטון X-100 של ליזאטות זרע אנושיות באמצעות ניתוח LC-MS/MS. Proteomics Clin Appl 1:524–532

בייקר MA, Naumovski N, Hetherington L, Weinberg A, Velkov T, Aitken RJ (2013) ניתוח פרוטאומי של תת -מחלקות של דגמי זרע אנושיים. פרוטאומיקה 13:61–74

Balhorn R (2007) משפחת הפרוטמין של חלבונים גרעיניים של זרע. גנום ביול 8:227

Balhorn R, Gledhill BL, Wyrobek AJ (1977) כרומטין פרוטאינים של עכבר: בידוד כמותי ואפיון חלקי. ביוכימיה 16: 4074-4080

Balhorn R, Reed S, Tanphaichitr N (1988) יחסי פרוטמין 1/פרוטמין 2 חריגים בזרע של זכרים אנושיים פוריים. Experientia 44:52–55

Belokopytova IA, Kostyleva EI, Tomilin AN, Vorob'ev VI (1993) אי פוריות גברית עשויה לנבוע מירידה בתכולת הפרוטמין P2 בכרומטין הזרע. Mol Reprod Dev 34: 53–57

Borgel J, Guibert S, Li Y, Chiba H, Schubeler D, Sasaki H, Forne T, Weber M (2010) מטרות ודינמיקה של מתילציה של DNA היזם במהלך פיתוח עכבר מוקדם. Nat Genet 42:1093–1100

ברואר L, Corzett M, Balhorn R (2002) עיבוי ה- DNA על ידי חלבונים גרעיניים בסיסיים של זרע. J Biol Chem 277: 38895–38900

Carone BR, Hung JH, Hainer SJ, Chou MT, Carone DM, Weng Z, Fazio TG, Rando OJ (2014) מיפוי ברזולוציה גבוהה של אריזות כרומטין בתאי גזע עובריים של עכברים ובזרע. תא Dev 30: 11–22

קארל DT (2012) אפיגנטיקה של גמטת הגברים. Fertil Steril 97: 267–274

Carrell DT, Aston KI (2011) החיפוש אחר SNPs, CNVs וגרסאות אפיגנטיות הקשורות למחלה המורכבת של אי פוריות גברית. Syst Biol Reprod Med 57:17–26

Carrell DT, Hammoud SS (2010) אפיגנום הזרע האנושי ותפקידו הפוטנציאלי בהתפתחות העוברית. Mol Hum Reprod 16:37–47

Carrell DT, Liu L (2001) ביטוי שונה של פרוטמין 2 אינו שכיח בקרב תורמים בעלי פוריות ידועה, אך שכיח בקרב גברים עם כושר הפריה ירוד, ועשוי לשקף הפרעות אחרות של זרע. J Androl 22:604–610

Carrell DT, Emery BR, Hammoud S (2007) שינוי בביטוי פרוטמין והפחתת spermatogenesis: מה הקשר? עדכון Hum Reprod 13: 313–327

Carrell DT, Emery BR, Hammoud S (2008) האטיולוגיה של הפרעות פרוטמין בזרע והשפעתם הפוטנציאלית על אפיגנום הזרע. Int J Androl 31:537–545

Castillo J, Simon L, de Mateo S, Lewis S, Oliva R (2011) יחסי פרוטמין/DNA ונזק ל-DNA בזרע ילידים וצפיפות צנטריפוגה מחולים עקרים. J Androl 32: 324–332

Castillo J, Amaral A, Azpiazu R, Vavouri T, Estanyol JM, Ballesca JL, Oliva R (2014a) דיסקציה גנומית ופרוטאומית ואפיון של כרומטין הזרע האנושי. Mol Hum Reprod 20: 1041–1053

Castillo J, Amaral A, Oliva R (2014b) פרוטום גרעיני בזרע והפוטנציאל האפיגנטי שלו. Andrology 2:326–338

Castillo J, Estanyol JM, Ballesca JL, Oliva R (2015) פוטנציאל אפיגנטי של כרומטין זרע אנושי: גנומיקה, פרוטאומיקה ואי פוריות גברית. אסיאתי ג'נדרול (בעיתונות)

Chan CC, Shui HA, Wu CH, Wang CY, Sun GH, Chen HM, Wu GJ (2009) תנועתיות וזרחון חלבונים בזרע בריא ואסטנוזאוספרמי. J Proteome Res 8: 5382–5386

Chatzimeletiou K, Morrison EE, Prapas N, Prapas Y, Handyside AH (2008) הצנטרוזום והאמבריוגנזה המוקדמת: תובנות קליניות. Reprod Biomed Online 16: 485–491

Chevaillier P, Mauro N, Feneux D, Jouannet P, David G (1987) השלמה חלבונית חריגה של גרעיני זרע אצל כמה גברים עקרים. Lancet 2:806–807

Chihara M, Yoshihara K, Ishiguro T, Yokota Y, Adachi S, Okada H, Kashima K, Sato T, Tanaka A, Tanaka K, Enomoto T (2015) רגישות לאי-פוריות גברית: מחקר שכפול בגברים יפנים המחפשים קשר עם ארבעה לוקוסים שמקורם ב- GWAS שזוהו בגברים אירופיים. J Assist Reprod Genet (בעיתונות)

Codina M, Estanyol JM, Fidalgo MJ, Ballesca JL, Oliva R (2015) התקדמות בתחום הפרוטומיקה של הזרע: מתודולוגיה מומלצת ופוטנציאל קליני. מומחה Rev Proteomics 1–23

Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW, Behre HM, Haugen TB, Kruger T, Wang C, Mbizvo MT, Vogelsong KM (2010) ערכי התייחסות של ארגון הבריאות העולמי למאפייני זרע אנושי. עדכון Hum Reprod 16: 231–245

Dahm R (2005) פרידריך מישר וגילוי ה-DNA. Dev Biol 278:274–288

Dalgaard MD, Weinhold N, Edsgard D, Silver JD, Pers TH, Nielsen JE, Jorgensen N, Juul A, Gerds TA, Giwercman A, Giwercman YL, Cohn-Cedermark G, Virtanen HE, Toppari J, Daugaard G, Jensen TS, Brunak S, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE, Leffers H, Gupta R (2012). J Med Genet 49: 58–65

Dam AH, Koscinski I, Kremer JA, Moutou C, Jaeger AS, Oudakker AR, Tournaye H, Charlet N, Lagier-Tourenne C, van Bokhoven H, Viville S (2007) מוטציה הומוזיגוטית ב- SPATA16 קשורה לפוריות הגבר בגלובוזוספרמיה אנושית . Am J Hum Genet 81:813–820

de Mateo S, Martinez-Heredia J, Estanyol JM, Dominguez-Fandos D, Vidal-Taboada JM, Ballesca JL, Oliva R (2007) מתאמים מסומנים בהבעת חלבונים שזוהו על ידי ניתוח פרוטאומי של זרעי אדם. פרוטאומיקס 7: 4264–4277

de Mateo S, Gazquez C, Guimera M, Balasch J, Meistrich ML, Ballesca JL, Oliva R (2009) מבשרי פרוטמין 2 (Pre-P2), יחס פרוטמין 1 לפרוטמין 2 (P1/P2), ותוצאת רבייה מסייעת. עקרון עקרון 91: 715–722

de Mateo S, Castillo J, Estanyol JM, Ballesca JL, Oliva R (2011a) אפיון פרוטאומי של גרעין הזרע האנושי. פרוטאומיקה 11:2714–2726

de Mateo S, Ramos L, van der Vlag J, de Boer P, Oliva R (2011b) שיפור בשלות הכרומטין של הזרע האנושי שנבחר באמצעות צנטריפוגה של שיפוע צפיפות. Int J Androl 34: 256–267

de Mateo S, Estanyol JM, Oliva R (2013) שיטות לניתוח פרוטום הזרע. שיטות מול ביול 927:411–422

de Yebra L, Ballesca JL, Vanrell JA, Corzett M, Balhorn R, Oliva R (1998) זיהוי של מבשרי P2 בתאי הזרע של חולים עקרים שהפחיתו את רמות הפרוטמין P2. עקרון עקרון 69: 755–759

Domon B, Aebersold R (2006) ספקטרומטריית מסה וניתוח חלבונים. מדע 312: 212–217

Dunn GA, Morgan CP, Bale TL (2011) ספציפיות מין בתכנות אפיגנטי חוצה דורות. הורם התנהגות 59: 290–295

Eggers S, DeBoer KD, van den Bergen J, Gordon L, White SJ, Jamsai D, McLachlan RI, Sinclair AH, O'Bryan MK (2015) וריאציה במספרי העתקה הקשורה למעצר מיוטי באי פוריות גברית אידיופטית. Fertil Steril 103: 214–219

אייזנברג ML, Li S, Behr B, Pera RR, Cullen MR (2015) קשר בין ייצור זרע ותחלואה נלווית רפואית. עקרון עקרון 103: 66–71

Erkek S, Hisano M, Liang CY, Gill M, Murr R, Dieker J, Schubeler D, van der Vlag J, Stadler MB, Peters AH (2013) גורמים מולקולריים של שמירת נוקלאוזומים ברצפים עתירי CpG בזרעי עכבר. Nat Struct Mol Biol 20: 868–875

פליקס K (1960) פרוטמינים. Adv Protein Chem 15:1–56

Frans EM, Sandin S, Reichenberg A, Lichtenstein P, Langstrom N, Hultman CM (2008) קידום גיל אב והפרעה דו-קוטבית. Arch Gen Psychiatry 65: 1034–1040

Frapsauce C, Pionneau C, Bouley J, de Larouziere V, Berthaut I, Ravel C, Antoine JM, Soubrier F, Mandelbaum J (2009) כישלון בלתי צפוי בהפריה חוץ גופית בחולים עם זרע תקין: ניתוח פרוטאומי. Gynecol Obstet Fertil 37:796–802

Frapsauce C, Pionneau C, Bouley J, Delarouziere V, Berthaut I, Ravel C, Antoine JM, Soubrier F, Mandelbaum J (2014) זיהוי פרוטומי של חלבוני המטרה בזרע רגיל אך ללא דישון. Fertil Steril 102: 372–380

Fruhmesser A, Vogt PH, Zimmer J, Witsch-Baumgartner M, Fauth C, Zschocke J, Pinggera GM, Kotsot D (2013) ניתוח מערך פולימורפיזם יחיד של נוקלאוטיד בגברים עם אזוזפרמיה אידיופטית או תסמונת אוליגואסטנוזוספרמיה. Fertil Steril 100: 81–87

Gannon JR, Emery BR, Jenkins TG, Carrell DT (2014) אפיגנום הזרע: השלכות על העובר. Adv Exp Med Biol 791: 53–66

Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Bradbury EM, Schmid CW (1987) אריזה ספציפית לרצף של DNA בכרומטין זרע אנושי. מדע 236: 962–964

גלבוע E, Elkana Y, Rigbi M (1973) טיהור ומאפיינים של אקרוסין אנושי. Eur J Biochem 39: 85–92

Gkountela S, Clark AT (2014) הפתעה גדולה בזיגוטה הקטנה: העסק המוזר של איבוד ציטוזינים מתילתיים. תא גזע תא 15: 393–394

Groos S, Krause W, Mueller UO (2006) גברים עם ספירת זרע לא תקינה חיים חיים קצרים יותר. Soc Biol 53: 46–60

Gu B, Zhang J, Wu Y, Zhang X, Tan Z, Lin Y, Huang X, Chen L, Yao K, Zhang M (2011) ניתוחים פרוטאומיים חושפים דפוסים מופקרים נפוצים של חלבוני פני התא על תאי גזע עובריים וזרע. PLoS ONE 6, e19386

Hammoud SS, Nix DA, Zhang H, Purwar J, Carrell DT, Cairns BR (2009) כרומטין ייחודי בחבילות זרע אנושיות לגנים להתפתחות העובר. טבע 460: 473–478

Hammoud SS, Nix DA, Hammoud AO, Gibson M, Cairns BR, Carrell DT (2011) ניתוח רחב של הגנום מזהה שינויים בשימור היסטון ושינויים אפיגנטיים בלוקוסי גנים התפתחותיים ומוטבעים בזרע של גברים עקרים.Hum Reprod 26): 2558–2569

Hammoud SS, Low DH, Yi C, Carrell DT, Guccione E, Cairns BR (2014) מעברי כרומטין ותעתוק של תאי גזע ו-spermatogenesis של יונקים בוגרים. תא גזע תא 15: 239–253

Harbuz R, Zouari R, Pierre V, Ben Khelifa M, Kharouf M, Coutton C, Merdassi G, Abada F, Escoffier J, Nikas Y, Vialard F, Koscinski I, Triki C, Sermondade N, Schweitzer T, Zhioua A, Zhioua F, Latrous H, Halouani L, Ouafi M, Makni M, Jouk PS, Sele B, Hennebicq S, Satre V, Viville S, Arnoult C, Lunardi J, Ray PF (2011) מחיקה חוזרת של DPY19L2 גורמת לאי פוריות אצל אדם על ידי חסימת התארכות ראש הזרע והיווצרות אקרוסום. Am J Hum Genet 88: 351–361

Hare EH, מורן הרשות הפלסטינית (1979) העלאת גיל ההורים בחולים פסיכיאטרים: עדות להשערה החוקתית. Br J פסיכיאטריה 134: 169–177

Hotaling J, Carrell DT (2014) בדיקות גנטיות קליניות לאי פוריות של גורם זכר: יישומים נוכחיים וכיוונים עתידיים. Andrology 2:339–350

Hotaling JM, Walsh TJ (2009) אי פוריות גברית: גורם סיכון לסרטן האשכים. נט ר 'אורול 6: 550–556

Hu Z, Xia Y, Guo X, Dai J, Li H, Hu H, Jiang Y, Lu F, Wu Y, Yang X, Yao B, Lu C, Xiong C, Li Z, Gui Y, Liu J, Zhou Z , Shen H, Wang X, Sha J (2012) מחקר אסוציאציות רחב של גנום בגברים סינים מזהה שלושה מוקדי סיכון לאזוזפרמיה לא חסימתית. נת ג'נט 44:183–186

Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G, Hansen J, Olsen JH, Skakkebaek NE, Moller H (2000) סיכון לסרטן האשכים בגברים עם מאפייני מחשה לא תקינים: מחקר קבוצה. BMJ 321: 789-792

Jaenisch R, Bird A (2003) ויסות אפיגנטי של ביטוי גנים: כיצד הגנום משלב אותות פנימיים וסביבתיים. Nat Genet 33(Suppl):245–254

Jenkins TG, Carrell DT (2012) שינויים דינמיים בנוף האפיגנטי האבהי בעקבות הפריה. חזית ג'נט 3:143

Jenkins TG, Aston KI, Trost C, Farley J, Hotaling JM, Carrell DT (2015) הטרוגניות תוך-דגימה של מתילציה של DNA של זרע. Mol Hum Reprod 21: 313–319

Jensen TK, Jacobsen R, Christensen K, Nielsen NC, Bostofte E (2009) איכות זרע ותוחלת חיים טובים: מחקר עוקב של 43,277 גברים. Am J Epidemiol 170:559–565

Jodar M, Oliva R (2014) שינויים בפרוטמין בזרעי האדם. Adv Exp Med Biol 791: 83–102

Jodar M, Kalko S, Castillo J, Ballesca JL, Oliva R (2012) RNAs דיפרנציאלי בתאי הזרע של חולים אסתנוזוספרמיים. Hum Reprod 27: 1431–1438

Jodar M, Selvaraju S, Sendler E, Diamond MP, Krawetz SA, Reproduction Medicine N (2013) הנוכחות, התפקיד והשימוש הקליני של RNAs spermatozoa. עדכון Hum Reprod 19: 604–624

Khara KK, Vlad M, Griffiths M, Kennedy CR (1997) פרוטמינים אנושיים ועקרות זכרית. J Assist Reprod Genet 14: 282–290

Kichine E, Di Falco M, Hales BF, Robaire B, Chan P (2013) ניתוח פרופילי חלבון ראש הזרע אצל גברים פוריים: עקביות לאורך זמן ברמות הביטוי של חלבוני הלם חום ופרוקסידוקסינים. PLoS ONE 8, e77471

Klaver R, Gromoll J (2014) הכנסת אפיגנטיקה לאבחון המעבדה לאנדרולוגיה: אתגרים ונקודות מבט. Asian J Androl 16:669–674

Koscinski I, Elinati E, Fossard C, Redin C, Muller J, Velez de la Calle J, Schmitt F, Ben Khelifa M, Ray PF, Kilani Z, Barratt CL, Viville S (2011) מחיקת DPY19L2 כגורם עיקרי לגלובוזוספרמיה . Am J Hum Genet 88: 344–350

Kosova G, Scott NM, Niederberger C, Prins GS, Ober C (2012) מחקר אסוציאציה לכל הגנום מזהה גנים מועמדים לתכונות פוריות גבריות בבני אדם. Am J Hum Genet 90:950–961

Krausz C, Giachini C, Lo Giacco D, Daguin F, Chianese C, Ars E, Ruiz-Castane E, Forti G, Rossi E (2012) מערך ספציפי לכרומוזומים X- CGH ברזולוציה גבוהה מזהה CNV חדשים בזכרים פוריים. PLoS ONE 7, e44887

Kriegel TM, Heidenreich F, Kettner K, Pursche T, Hoflack B, Grunewald S, Poenicke K, Glander HJ, Paasch U (2009) זיהוי שינויים פרוטאומיים הקשורים לסוכרת והשמנת יתר בזרעי האדם על ידי הבדל אלקטרופורזה בג'ל. Reprod Biomed Online 19: 660–670

לנדר ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W, Funke R, Gage D, Harris K, Heaford A, Howland J, Kann L, Lehoczky J , LeVine R, McEwan P, McKernan K, Meldrim J, Mesirov JP, Miranda C, Morris W, Naylor J, Raymond C, Rosetti M, Santos R, Sheridan A, Sougnez C, Stange-Thomann N, Stojanovic N, Subramanian A , Wyman D, Rogers J, Sulston J, Ainscough R, Beck S, Bentley D, Burton J, Clee C, Carter N, Coulson A, Deadman R, Deloukas P, Dunham A, Dunham I, Durbin R, French L, Grafham D, Gregory S, Hubbard T, Humphray S, Hunt A, Jones M, Lloyd C, McMurray A, Matthews L, Mercer S, Milne S, Mullikin JC, Mungall A, Plumb R, Ross M, Shownkeen R, Sims S, Waterston RH, Wilson RK, Hillier LW, McPherson JD, Marra MA, Mardis ER, Fulton LA, Chinwalla AT, Pepin KH, Gish WR, Chissoe SL, Wendl MC, Delehaunty KD, Miner TL, Delehaunty A, Kramer JB, Cook LL , Fulton RS, Johnson DL, Minx PJ, Clifton SW, Hawkins T, Branscomb E, Predki P, Richardson P, Wenning S, S lezak T, Doggett N, Cheng JF, Olsen A, Lucas S, Elkin C, Uberbacher E, Frazier M, Gibbs RA, Muzny DM, Scherer SE, Bouck JB, Sodergren EJ, Worley KC, Rives CM, Gorrell JH, Metzker ML , Naylor SL, Kucherlapati RS, Nelson DL, Weinstock GM, Sakaki Y, Fujiyama A, Hattori M, Yada T, Toyoda A, Itoh T, Kawagoe C, Watanabe H, Totoki Y, Taylor T, Weissenbach J, Heilig R, Saurin W, Artiguenave F, Brottier P, Bruls T, Pelletier E, Robert C, Wincker P, Smith DR, Doucette-Stamm L, Rubenfield M, Weinstock K, Lee HM, Dubois J, Rosenthal A, Platzer M, Nyakatara G, Taudien S, Rump A, Yang H, Yu J, Wang J, Huang G, Gu J, Hood L, Rowen L, Madan A, Qin S, Davis RW, Federspiel NA, Abola AP, Proctor MJ, Myers RM, Schmutz J, Dickson M, Grimwood J, Cox DR, Olson MV, Kaul R, Raymond C, Shimizu N, Kawasaki K, Minoshima S, Evans GA, Athanasiou M, Schultz R, Roe BA, Chen F, Pan H, Ramser J, Lehrach H , Reinhardt R, McCombie WR, de la Bastide M,Dedhia N, Blocker H, Hornischer K, Nordsiek G, Agarwala R, Aravind L, Bailey JA, Bateman A, Batzoglou S, Birney E, Bork P, Brown DG, Burge CB, Cerutti L, Chen HC, Church D, Clamp M , Copley RR, Doerks T, Eddy SR, Eichler EE, Furey TS, Galagan J, Gilbert JG, Harmon C, Hayashizaki Y, Haussler D, Hermjakob H, Hokamp K, Jang W, Johnson LS, Jones TA, Kasif S, Kaspryzk A, Kennedy S, Kent WJ, Kitts P, Koonin EV, Korf I, Kulp D, Lancet D, Lowe TM, McLysaght A, Mikkelsen T, Moran JV, Mulder N, Pollara VJ, Ponting CP, Schuler G, Schultz J, Slater G, Smit AF, Stupka E, Sustakowski J, Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J, Wagner L, Wallis J, Wheeler R, Williams A, Wolf YI, Wolfe KH, Yang SP, Yeh RF, Collins F, Guyer MS, Peterson J, Felsenfeld A, Wetterstrand KA, Patrinos A, Morgan MJ, de Jong P, Catanese JJ, Osoegawa K, Shizuya H, Choi S, Chen YJ, International Human Genome Sequencing C (2001) רצף ראשוני וניתוח של גנום אנושי. טבע 409:860–921

Li Y, Lalancette C, Miller D, Krawetz SA (2008) אפיון רכיבי נוקלאוהיסטון ונוקלאופרוטמין בגרעין הזרע האנושי הבוגר. אסיאתי ג'נדרול 10: 535–541

Liao TT, Xiang Z, Zhu WB, Fan LQ (2009) ניתוח פרוטומים של זרעים עגולים ונורמליים על ידי אלקטרופורזה בג'ל הבדל הקרינה דו-ממדית וספקטרומטריית מסה. Asian J Androl 11:683–693

Liu WM, Pang RT, Chiu PC, Wong BP, Lao K, Lee KF, Yeung WS (2012) microRNA-34c הנישא בזרע נדרש לחלוקת המחשוף הראשונה בעכבר. Proc Natl Acad Sci U S A 109:490–494

Liu X, Wang W, Liu F (2014) תובנה חדשה לגבי האפידידימיס המסורס של העכבר המבוססת על פרוטאומיקה השוואתית. Reprod Fertil Dev (בעיתונות)

לופס AM, Aston KI, Thompson E, Carvalho F, Goncalves J, Huang N, Matthiesen R, Noordam MJ, Quintela I, Ramu A, Seabra C, Wilfert AB, Dai J, Downie JM, Fernandes S, Guo X, Sha J , Amorim A, Barros A, Carracedo A, Hu Z, Hurles ME, Moskovtsev S, Ober C, Paduch DA, Schiffman JD, Schlegel PN, Sousa M, Carrell DT, Conrad DF (2013) כישלון spermatogenic Human מטהר עומס מוטציות מזיק מ האוטוזומים ושני כרומוזומי המין, כולל הגן DMRT1. PLoS Genet 9, e1003349

Loppin B, Lepetit D, Dorus S, Couble P, Karr TL (2005) מוצא ופונקציונאליזציה של גן אפקט דרוזופילה אבהי החיוני לכדאיות זיגוטה. Curr Biol 15: 87–93

Luk AC, Chan WY, Rennert OM, Lee TL (2014) RNAs לא מקודדים ארוכים ב-spermatogenesis: תובנות ממחקרים אחרונים בתפוקה גבוהה של תעתיקים. רפרודוקציה 147:R131–R141

Martinez-Heredia J, Estanyol JM, Ballesca JL, Oliva R (2006) זיהוי פרוטומי של חלבוני זרע אנושיים. פרוטאומיקס 6: 4356–4369

Martinez-Heredia J, de Mateo S, Vidal-Taboada JM, Ballesca JL, Oliva R (2008) זיהוי הבדלים פרוטאומיים בדגימות זרע אסטנוזאוספרמיות. Hum Reprod 23: 783–791

Martos SN, Tang WY, Wang Z (2015) תורשה חמקמקה: השפעות חוצות-דוריות ותורשה אפיגנטית במחלות סביבתיות אנושיות. Prog Biophys Mol Biol (בעיתונות)

McKay DJ, Renaux BS, Dixon GH (1986) פרוטמינים של זרע אנושי. רצפי חומצות אמינו משתי צורות של פרוטמין P2. Eur J Biochem 156:5–8

Mengual L, Ballesca JL, Ascaso C, Oliva R (2003) הבדלים מסומנים בתכולת הפרוטמין ויחסי P1/P2 בתאי הזרע משברי פרקול בין מטופלים לבקרות. J Androl 24:438–447

Miescher F (1874) Die Spermatozoen einiger Wirbeltiere. עין ביתראג zur היסטוכמיה. Verh Naturforsch Ges VI: 138–208

Miller B, Messias E, Miettunen J, Alaraisanen A, Jarvelin MR, Koponen H, Rasanen P, Isohanni M, Kirkpatrick B (2011a) מטה-אנליזה של גיל אב וסיכון לסכיזופרניה בזכר לעומת נקבה. סכיזופר בול 37:1039–1047

Miller B, Suvisaari J, Miettunen J, Jarvelin MR, Haukka J, Tanskanen A, Lonnqvist J, Isohanni M, Kirkpatrick B (2011b) גיל אבהי מתקדם והיסטוריה הורית של סכיזופרניה. סכיזופר רז 133: 125–132

Mohri H (1968) הרכב חומצות אמינו של "טובולין" המהווה מיקרו-צינורות של flagella זרע. טבע 217: 1053–1054

Molaro A, Hodges E, Fang F, Song Q, McCombie WR, Hannon GJ, Smith AD (2011) פרופילי מתילציה של זרע חושפים תכונות של תורשה ואבולוציה אפיגנטית בפרימטים. תא 146: 1029–1041

Montellier E, Boussouar F, Rousseaux S, Zhang K, Buchou T, Fenaille F, Shiota H, Debernardi A, Hery P, Curtet S, Jamshidikia M, Barral S, Holota H, Bergon A, Lopez F, Guardiola P, Pernet K , Imbert J, Petosa C, Tan M, Zhao Y, Gerard M, Khochbin S (2013) מעבר הכרומטין לנוקלאופרוטמין נשלט על ידי גרסת TH2B היסטון H2B. Genes Dev 27:1680–1692

Montjean D, Zini A, Ravel C, Belloc S, Dalleac A, Copin H, Boyer P, McElreavey K, Benkhalifa M (2015) רמת מתילציה של DNA בזרע: קשר עם פרמטרי זרע ושלמות הגנום. אנדרולוגיה 3:235–240

מור DJ, Onoufriadis A, Shoemark A, Simpson MA, zur Lage PI, de Castro SC, Bartoloni L, Gallone G, Petridi S, Woollard WJ, Antony D, Schmidts M, Didonna T, Makrythanasis P, Bevillard J, Mongan NP, Djakow J, Pals G, Lucas JS, Marthin JK, Nielsen KG, Santoni F, Guipponi M, Hogg C, Antonarakis SE, Emes RD, Chung EM, Greene ND, Blouin JL, Jarman AP, Mitchison HM (2013) Mutations in ZMYND10 גן החיוני להרכבה אקסונמלית תקינה של זרועות דיניין פנימיות וחיצוניות בבני אדם וזבובים, גורם לדסקינזיה ראשונית של ריסי. Am J Hum Genet 93:346–356

Nanassy L, Carrell DT (2011) ניתוח של דפוס המתילציה של שישה מקדמי גנים בזרע של גברים עם פרוטמינציה חריגה. Asian J Androl 13:342–346

O'Doherty AM, McGettigan PA (2014) תהליכים אפיגנטיים בקו החיידק הגברי. Reprod Fertil Dev (בעיתונות)

Odom LN, Segars J (2010) הפרעות החתמה וטכנולוגיית רבייה מסייעת. Curr Opin סוכרת אנדוקרינול השמנה 17: 517–522

Olbrich H, Schmidts M, Werner C, Onoufriadis A, Loges NT, Raidt J, Banki NF, Shoemark A, Burgoyne T, Al Turki S, Hurles ME, Consortium UK, Kohler G, Schroeder J, Nurnberg G, Nurnberg P, Chung EM, Reinhardt R, Marthin JK, Nielsen KG, Mitchison HM, Omran H (2012) מוטציות HYDIN רצסיביות גורמות לדיסקינזיה ריסירית ראשונית ללא אקראי של אסימטריה של גוף ימין-שמאל. Am J Hum Genet 91: 672–684

אוליבה ר (2006) פרוטמינים וחוסר פוריות זכרית. עדכון Hum Reprod 12: 417–435

Oliva R, Dixon GH (1991) גנים פרוטמין של חוליות ותגובת החלפת היסטון לפרוטמין. חומצה גרעינית פרוג מיל מול ביול 40: 25–94

Oliva R, Martinez-Heredia J, Estanyol JM (2008) פרוטומיקה בחקר הרכב תאי הזרע, הבידול והתפקוד. Syst Biol Reprod Med 54: 23–36

Oliva R, de Mateo S, Estanyol JM (2009) פרוטאומיקת תאי זרע. פרוטאומיקס 9: 1004–1017

Onoufriadis A, Shoemark A, Munye MM, James CT, Schmidts M, Patel M, Rosser EM, Baccelli C, Beales PL, Scambler PJ, Hart SL, Danke-Roelse JE, Sloper JJ, Hull S, Hogg C, Emes RD, Pals G, Moore AT, Chung EM, Uk10K, Mitchison HM (2014) ריצוף משולב של אקסום וגנום שלם מזהה מוטציות ב-ARMC4 כגורם לדסקינזיה ריסירית ראשונית עם פגמים בזרוע הדיניין החיצונית. J Med Genet 51: 61–67

Ostermeier GC, Dix DJ, Miller D, Khatri P, Krawetz SA (2002) פרופילי RNA Spermatozoal של גברים פוריים נורמליים. Lancet 360: 772–777

Ostermeier GC, Goodrich RJ, Moldenhauer JS, Diamond MP, Krawetz SA (2005) חבילה של RNAs זרע אנושי חדש. J Androl 26: 70–74

Owen CM, Segars JH Jr (2009) הטבעה של הפרעות וטכנולוגיית רבייה מסייעת. Semin Reprod Med 27: 417–428

Paasch U, Heidenreich F, Pursche T, Kuhlisch E, Kettner K, Grunewald S, Kratzsch J, Dittmar G, Glander HJ, Hoflack B, Kriegel TM (2011) זיהוי כמויות מוגברות של רכיבים מורכבים של חלבון אפין בתאי זרע של חולי סוכרת ו אנשים שמנים בהבדל ג'ל אלקטרופורזה. Mol Cell Proteomics 10(M110):007187

Paiva C, Amaral A, Rodriguez M, Canyellas N, Correig X, Ballesca JL, Ramalho-Santos J, Oliva R (2015) זיהוי של מטבוליטים אנדוגניים בתאי זרע אנושיים באמצעות H-NMR ו-GC-MS. אנדרולוגיה (בעיתונות)

Pantano L, Jodar M, Bak M, Ballesca JL, Tommerup N, Oliva R, Vavouri T (2015) תכולת ה- RNA הקטנה של זרע אנושי חושפת piRNA שמקורם בפסאודוגנים המשלימים לגנים המקודדים חלבון. RNA (בעיתונות)

Parte PP, Rao P, Redij S, Lobo V, D'Souza SJ, Gajbhiye R, Kulkarni V (2012) פרופיל זרע phosphoproteome על ידי כרומטוגרפיה נוזלית אולטרה-ביצועית ואחריו ניתוח בלתי תלוי נתונים (LC-MS(E)) חושף חתימות פרוטאומיות משתנות באסתנוזוזפרמיה. J Proteomics 75: 5861–5871

Pixton KL, Deeks ED, Flesch FM, Moseley FL, Bjorndahl L, Ashton PR, Barratt CL, Brewis IA (2004) מיפוי פרוטום זרע של מטופל שחווה הפריה כושלת ב- IVF חושף ביטוי שונה של לפחות 20 חלבונים בהשוואה לתורמים פוריים : דיווח מקרה. Hum Reprod 19: 1438–1447

Rangasamy D, Berven L, Ridgway P, Tremethick DJ (2003) Heterochromatin Pericentric הופך מועשר עם H2A.Z במהלך התפתחות יונקים מוקדמת. EMBO J 22: 1599–1607

Rathke C, Baarends WM, Awe S, Renkawitz-Pohl R (2014) דינמיקת הכרומטין במהלך הזרע. Biochim Biophys Acta 1839: 155–168

Raychaudhuri N, Dubruille R, Orsi GA, Bagheri HC, Loppin B, Lehner CF (2012) התפשטות דורית ותחזוקה כמותית של מרכזי אבהות תלויה בנוכחות Cid/Cenp-A בזרע תסיסנית. PLoS Biol 10, e1001434

Samans B, Yang Y, Krebs S, Sarode GV, Blum H, Reichenbach M, Wolf E, Steger K, Dansranjavin T, Schagdarsurengin U (2014) אחידות דפוס שימור נוקלאוזום בזרע היונקים והקשר שלו לרכיבי DNA חוזרים. תא Dev 30: 23–35

Sandin S, Schendel D, Magnusson P, Hultman C, Suren P, Susser E, Gronborg T, Gissler M, Gunnes N, Gross R, Henning M, Bresnahan M, Sourander A, Hornig M, Carter K, Francis R, Parner E , לאונרד ה, רוזנוף מ ', סטולטנברג ג', רייכנברג א '(2015) סיכון לאוטיזם הקשור לגיל ההורים ולהבדל הגיל בין ההורים. מול פסיכיאטר (בעיתונות)

Sanli I, Feil R (2015) מנגנוני כרומטין בבקרה התפתחותית של ביטוי גנים מוטבע. Int J Biochem Cell Biol (בעיתונות)

Sartorius GA, Nieschlag E (2010) גיל אבהות ורבייה. עדכון ה-Hum Reprod 16:65–79

Sato Y, Jinam T, Iwamoto T, Yamauchi A, Imoto I, Inoue I, Tajima A (2013) מחקר שכפול ומטה-אנליזה של אזוספרמיה לא חסימתית של בני אדם באוכלוסיות יפניות. ביול רפרוד 88:87

Sato Y, Tajima A, Tsunematsu K, Nozawa S, Yoshiike M, Koh E, Kanaya J, Namiki M, Matsumiya K, Tsujimura A, Komatsu K, Itoh N, Eguchi J, Imoto I, Yamauchi A, Iwamoto T (2015) מחקר אסוציאציה של ארבעה לוקוסים מועמדים לתכונות פוריות של גברים עם אי פוריות גברית. Hum Reprod (בעיתונות)

שולץ N, Hamra FK, Garbers DL (2003) ריבוי גנים המתבטאים אך ורק בתאים זרעים מיוטיים או פוסט -מיוטיים מציע מספר עצום של מטרות מניעה. Proc Natl Acad Sci U S A 100:12201–12206

Shen S, Wang J, Liang J, He D (2013) מחקר פרוטאומי השוואתי בין זרע תנועתיות תקינה אנושית לבין אסתנוזוספרמיה אידיופטית. עולמי J Urol 31: 1395–1401

Simon L, Castillo J, Oliva R, Lewis SE (2011) קשרים בין פרוטמינים זרע אנושיים, נזק ל- DNA ותוצאות רבייה מסייעות. Reprod Biomed Online 23: 724–734

Siva AB, Kameshwari DB, Singh V, Pavani K, Sundaram CS, Rangaraj N, Deenadayal M, Shivaji S (2010) מחקר מבוסס חלבונים על אסתנוזוזפרמיה: ביטוי דיפרנציאלי של קומפלקס אלפא פרוטוזום. Mol Hum Reprod 16:452–462

Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM (2001) תסמונת dysgenesis האשכים: הפרעה התפתחותית נפוצה יותר ויותר עם היבטים סביבתיים. Hum Reprod 16:972–978

Smallwood SA, Tomizawa S, Krueger F, Ruf N, Carli N, Segonds-Pichon A, Sato S, Hata K, Andrews SR, Kelsey G (2011) Dynamic CpG island scape in bitions and preimplantation embryos. נת ג'נט 43:811–814

Smith ZD, Chan MM, Humm KC, Karnik R, Mekhoubad S, Regev A, Eggan K, Meissner A (2014) דינמיקה של מתילציה של DNA של העובר לפני השרשה האנושי. טבע 511: 611–615

Solinas-Toldo S, Lampel S, Stilgenbauer S, Nickolenko J, Benner A, Dohner H, Cremer T, Lichter P (1997) הכלאה גנומית השוואתית מבוססת מטריקס: ביו-שבבים למסך לאי-איזון גנומי. גנים כרומוזום סרטן 20:399-407

שיר X, Zhao Y, Cai Q, Zhang Y, Niu Y (2013) איגוד הפולימורפיזם M1 ו- T1 של גלוטתיון עם פוריות גברית: מטא-אנליזה. J Assist Reprod Genet 30:131–141

Steilmann C, Paradowska A, Bartkuhn M, Vieweg M, Schuppe HC, Bergmann M, Kliesch S, Weidner W, Steger K (2011) נוכחות של היסטון H3 אצטיל ב ליזין 9 בתאי נבט זכרים ודפוס התפוצה שלו בגנום האדם זרע. Reprod Fertil Dev 23: 997–1011

Stouffs K, Vandermaelen D, Massart A, Menten B, Vergult S, Tournaye H, Lissens W (2012) מערך הכלאה גנומית השוואתית בפוריות הגבר. Hum Reprod 27: 921–929

Sui W, Hou X, Che W, Ou M, Sun G, Huang S, Liu F, Chen P, Wei X, Dai Y (2015) מוטציה CCDC40 כגורם לדיסקינזיה ציליארית ראשונית: דו"ח מקרה וסקירת ספרות. Clin Respir J (בעיתונות)

Szyf M (2015) תורשה לא -גנטית ואפיגנטיקה דורית. מגמות מול מד 21: 134–144

Tarin JJ, Garcia-Perez MA, Hamatani T, Cano A (2015) אטיולוגיות פוריות קשורות גנטית וקלינית למחלות אחרות במטא-מחלות בודדות. Reprod Biol Endocrinol 13:31

Tenenbaum-Rakover Y, Weinberg-Shukron A, Renbaum P, Lobel O, Eideh H, Gulsuner S, Dahary D, Abu-Rayyan A, Kanaan M, Levy-Lahad E, Bercovich D, Zangen D (2015) 8 (MCM8) מוטציות גנטיות גורמות לכשל ראשוני של בלוטת המין. J Med Genet (בעיתונות)

Thacker S, Yadav SP, Sharma RK, Kashou A, Willard B, Zhang D, Agarwal A (2011) הערכה של חלבוני זרע אצל גברים עקרים: גישה פרוטאומית. פורה סטריל 95:2745–2748

Torregrosa N, Dominguez-Fandos D, Camejo MI, Shirley CR, Meistrich ML, Ballesca JL, Oliva R (2006) מבשרי פרוטמין 2, יחס פרוטמין 1/פרוטמין 2, תקינות ה- DNA ופרמטרי זרע אחרים בחולים פוריים. Hum Reprod 21: 2084–2089

Tu W, Liu Y, Shen Y, Yan Y, Wang X, Yang D, Li L, Ma Y, Tao D, Zhang S, Yang Y (2015) Loci הכולל גנום המקושר לרגישות לאזוזפרמיה שאינה חוסמת עשוי להיות בלתי תלוי הפחתת ייצור הזרע אצל גברים עם נורמוזוזפרמיה. ביול רפרוד 92:41

Tuttelmann F, Rajpert-De Meyts E, Nieschlag E, Simoni M (2007) פולימורפיזמים של גנים ואי פוריות גברית - מטה-אנליזה וסקירת ספרות. Reprod Biomed Online 15:643–658

Tuttelmann F, Simoni M, Kliesch S, Ledig S, Dworniczak B, Wieacker P, Ropke A (2011) וריאנטים של מספר העתקים בחולים עם אוליגוזוזפרמיה חמורה ותסמונת תאים מסוג sertoli. PLoS ONE 6, e19426

Tuttelmann F, Laan M, Grigorova M, Punab M, Sober S, Gromoll J (2012) השפעות משולבות של הווריאציות FSHB -211G>T ו-FSHR 2039A>G על פרמטרי רבייה זכריים. J Clin Endocrinol Metab 97: 3639–3647

Urdinguio RG, Bayon GF, Dmitrijeva M, Torano EG, Bravo C, Fraga MF, Bassas L, Larriba S, Fernandez AF (2015) דפוסי מתילציה חריגים של DNA של זרעונים בגברים עם אי פוריות בלתי מוסברת. Hum Reprod 30:1014–1028

Vieweg M, Dvorakova-Hortova K, Dudkova B, Waliszewski P, Otte M, Oels B, Hajimohammad A, Turley H, Schorsch M, Schuppe HC, Weidner W, Steger K, Paradowska-Dogan A (2015) ניתוח מתילציה של היסטון H4K12ac מקדמים קשורים בזרע של תורמים בריאים וחולים לא פוריים. קלין אפיגנטיקה 7:31

Visser L, Westerveld GH, Korver CM, van Daalen SK, Hovingh SE, Rozen S, van der Veen F, Repping S (2009) מחיקות כרומוזום gr/gr הן גורם סיכון לאיכות זרע נמוכה. Hum Reprod 24:2667–2673

Walsh TJ, Schembri M, Turek PJ, Chan JM, Carroll PR, Smith JF, Eisenberg ML, Van Den Eeden SK, Croughan MS (2010) סיכון מוגבר לסרטן ערמונית בדרגה גבוהה בקרב גברים פוריים. סרטן 116: 2140–2147

Wang G, Guo Y, Zhou T, Shi X, Yu J, Yang Y, Wu Y, Wang J, Liu M, Chen X, Tu W, Zeng Y, Jiang M, Li S, Zhang P, Zhou Q, Zheng B , Yu C, Zhou Z, Guo X, Sha J (2013) ניתוח פרוטאומי מעמיק של הזרע האנושי חושף הרכבי חלבון מורכבים. J Proteomics 79:114–122

Ward WS, Coffey DS (1991) אריזת DNA וארגון בזרע של יונקים: השוואה עם תאים סומטיים. ביול רפרוד 44:569–574

Watanabe T, Tomizawa S, Mitsuya K, Totoki Y, Yamamoto Y, Kuramochi-Miyagawa S, Iida N, Hoki Y, Murphy PJ, Toyoda A, Gotoh K, Hiura H, Arima T, Fujiyama A, Sado T, Shibata T, Nakano T, Lin H, Ichiyanagi K, Soloway PD, Sasaki H (2011) תפקיד ל- piRNAs ו- RNA ללא קידוד במתילציית DNA de novo של לוקוס העכבר Rasgrf1 מוטבע. מדע 332: 848–852

Wei B, Xu Z, Ruan J, Zhu M, Jin K, Zhou D, Hu Q, Wang Q, Wang Z (2012) MTHFR 677C>T ו-1298A>C פולימורפיזמים וסיכון לאי פוריות גברית: מטה-אנליזה. Mol Biol Rep 39:1997–2002

Wei Y, Schatten H, Sun QY (2015) ירושה אפיגנטית סביבתית באמצעות גמטות והשלכות על הרבייה האנושית. עדכון Hum Reprod 21: 194–208

Wu SF, ג'אנג H, קיירנס BR (2011) גנים לפיתוח עובר ארוזים בבלוקים של כרומטין רב -ערכי בזרע דג הזברה. Genome Res 21:578–589

Xu W, Hu H, Wang Z, Chen X, Yang F, Zhu Z, Fang P, Dai J, Wang L, Shi H, Li Z, Qiao Z (2012) מאפיינים פרוטאומיים של spermatozoa בחולים נורמוזוספרמיים עם אי פוריות. J Proteomics 75:5426–5436

Zariwala MA, Gee HY, Kurkowiak M, Al-Mutairi DA, Leigh MW, Hurd TW, Hjeij R, Dell SD, Chaki M, Dougherty GW, Adan M, Spear PC, Esteve-Rudd J, Loges NT, Rosenfeld M, Diaz KA, Olbrich H, Wolf WE, Sheridan E, Batten TF, Halbritter J, Porath JD, Kohl S, Lovric S, Hwang DY, Pittman JE, Burns KA, Ferkol TW, Sagel SD, Olivier KN, Morgan LC, Werner C, Raidt J, Pennekamp P, Sun Z, Zhou W, Airik R, Natarajan S, Allen SJ, Amirav I, Wieczorek D, Landwehr K, Nielsen K, Schwerk N, Sertic J, Kohler G, Washburn J, Levy S, Fan S , Koerner-Rettberg C, Amselem S, Williams DS, Mitchell BJ, Drummond IA, Otto EA, Omran H, Knowles MR, Hildebrandt F (2013) ZMYND10 עובר מוטציה בדסקינזיה ריסירית ראשונית ומקיים אינטראקציה עם LRRC6. Am J Hum Genet 93: 336–345

Zhao C, Huo R, Wang FQ, Lin M, Zhou ZM, Sha JH (2007) זיהוי של מספר חלבונים המעורבים בוויסות תנועתיות הזרע על ידי ניתוח פרוטאומי. Fertil Steril 87: 436–438

Zhao H, Xu J, Zhang H, Sun J, Sun Y, Wang Z, Liu J, Ding Q, Lu S, Shi R, You L, Qin Y, Zhao X, Lin X, Li X, Feng J, Wang L , טרנט JM, Xu C, Gao Y, Zhang B, Gao X, Hu J, Chen H, Li G, Zhao J, Zou S, Jiang H, Hao C, Zhao Y, Ma J, Zheng SL, Chen ZJ (2012 ) מחקר אסוציאציות רחב הגנום מגלה כי וריאציות באזור HLA קשורות בסיכון לאזוזפרמיה לא חסימתית. Am J Hum Genet 90: 900–906

Zhu Y, Wu Y, Jin K, Lu H, Liu F, Guo Y, Yan F, Shi W, Liu Y, Cao X, Hu H, Zhu H, Guo X, Sha J, Li Z, Zhou Z (2013) פרופיל פרוטאומי דיפרנציאלי בזרע אנושי שגרם להריון לא באמצעות IVF ו- AID. Proteomics Clin Appl (בעיתונות)

Zou S, Li Z, Wang Y, Chen T, Song P, Chen J, He X, Xu P, Liang M, Luo K, Zhu X, Tian E, Du Q, Wen Z, Li Z, Wang M, Sha Y , Cao Y, Shi Y, Hu H (2014) מחקר התאחדות בין פולימורפיזמים של PRMT6, PEX10, SOX5, ואזוזפרמיה לא חסימתית באוכלוסייה הסינית האן. ביול רפרוד 90:96


פונקציות חדשות שאינן תלויות בדה-מתילציה של היסטון

כפי שנדון לעיל, demethylases היסטון תורמים באופן משמעותי לביטוי גנים, ארגון הכרומטין ויושרה גנומית. ברוב המקרים, הדבר יוחס לפעילות ההיסטון דמטילאז שלהם. עם זאת, לאחרונה התברר כי לחלבונים אלה יש גם פעילויות רבות הנבדלות מהמתילציה של היסטון (איור 4), מה שמעלה את השאלה האם הפונקציות העיקריות שלהן בתוך התא מסתמכות על פעילות דמטילאז היסטון.

איור 4. פונקציות מתעוררות שאינן תלויות בדה-מתילציה של היסטון

דמתילאזות חלבון ולא רק דמתילאזות היסטון?

כיום ישנן דוגמאות רבות שבהן נראה שאנזימי demethylase עם תפקידים שהוגדרו בעבר בדמטילציה של היסטון גם מפרקים חלבונים שאינם היסטון כדי להסדיר את שפעם, יציבותם או פעילותם (איור 4 א). לדוגמה, KDM1A יכול demethylate p53, חוסם את תפקודו כמפעיל תמליל על ידי מניעת אינטראקציה בין p53 ו 53BP1 205. KMD1A גם מפרק את גורם התעתיק E2F1 בתגובה לנזק ל- DNA. זה מייצב את E2F1 ומקדם אפופטוזיס באמצעות אינדוקציה של גני מטרה E2F1 206 207. מעניין לציין כי היציבות של מתיל -טרנספראז ה- DNA המרכזי, DNMT1, כפופה גם למחזור מתילציה -דמתילציה של ליזין המוסדר על ידי KDM1A, ועל כן, פעילות KMD1A דמטילאז שולטת בעקיפין ברמות המתילציה של ה- DNA העולמי במהלך פיתוח 128.

חשוב לציין כי סדרת מחקרים התרחבה על תצפיות אלו והראו כי מספר דמטילאזים המכילים תחום JmjC מעורבים באופן דומה בדמטילציה של מצעים שאינם היסטון 80 208 209 210 211 212, ואולי מצדיקים טענה כי דמטילאזים של היסטון צריכים להיחשב במקום כחלבון. demethylases. עם זאת, מחקרים פרוטאומיים שנעשו לאחרונה הוכיחו כי חלק גדול בהרבה מחלבונים שאינם היסטון מתילטים ממה שהעריכו בעבר 213 214. זה כולל מגוון רחב של גורמי שעתוק, רגולטורים של ארגון הכרומטין וחלבונים המעורבים בתהליכים גרעיניים וציטופלסמיים רבים אחרים 213.

בהתאמה לד-מתילאזים המכילים תחום JmjC המתפקדים גם על מצעים ציטופלזמיים, זוהה לאחרונה תפקיד חדש ובלתי צפוי עבור KDM4A בסינתזת חלבונים 215 216 . הוכח כי KDM4A מתחבר למכונת התרגום ומסדיר את התפלגות גורמי החניכה על פוליסומים. מעניין לציין כי הידלדלות KDM4A הובילה להפחתת סינתזת החלבון. למרות שהמנגנון שבאמצעותו מווסתת KDM4A את תרגום החלבונים עדיין אינו ברור, סביר להניח כי הדבר מסתמך על פעילות הדמתילאז שלו, שכן טיפול במעכב מולקולות קטנות של תחום JmjC הוביל לפגמים בתחילת התרגום.

הבנה זו שדמתילאזות עשויות למלא תפקידים נרחבים בדמתילציה של חלבון מעלה שאלה חשובה האם התפקודים הביולוגיים העיקריים המיוחסים כיום לדמתילאזות נובעות מדמתילציה של היסטון או פעילויות אחרות שאינן מאופיינות בחלבון דמתילאז שאינו היסטון. שפע של מידע חדש המפרט מתילציה של חלבונים וההבנה כי דמטילאזים של היסטון מתפקדים באופן רחב יותר כאשר דמטילאזים של חלבונים מדגישים תפקיד חדש ומתפתח למתילציה של חלבון דינמי בביולוגיה בסיסית. נדרשת עבודה עתידית המתמקדת בתחום זה כדי להבין כיצד מעורבים אנזימי דמתילאז בתהליכים אלה.

תגובות אחרות המזרזות על ידי חלבונים המכילים תחום JmjC

Demethylases המכילים תחום JmjC מהווים משפחה גדולה של יותר מ-30 חלבונים בבני אדם. מרכזית בפעילות הדמתילאז שלהם היא פעילות חמצן המזווקת דקרבוקסילציה של 2-OG עם חמצון של קבוצות N-מתיל, מה שמוביל לשחרור ספונטני של פורמלדהיד ובסופו של דבר דמתילציה. לכן, התגובה העיקרית המזרזת על ידי אנזימים אלה היא למעשה תגובה הידרוקסילציה. ניתוח שיטתי של סלקטיביות המצע של תחומים קטליטיים שונים של JmjC בַּמַבחֵנָה הוכיח כי לאנזימים אלה יש יכולת לתפקד באופן רחב יותר כמו חמצני 2-OG חמצן, מה שמזרז את הסרת קבוצות N-alkyl אחרות, בנוסף לקבוצות מתיל 189. בהתאם למצעים חלופיים אלה, החלבונים המכילים תחום JmjC MINA53 ו- NO66 מזרזים את ההידרוקסילציה ההיסטדילית של חלבונים ריבוזומליים 217 218 ו- KDM8 הוצעה כדי להחדיר את גורם השעתוק NFATc1 כדי לקדם את השפלתו הפרוטאזומלית 187 188. תצפיות אלה נתמכות גם במחקרים מבניים המראים כי פעילות זו של הידרוקסילאז נשמרת אבולוציונית מחיידקים לבני אדם 217 218. באופן דומה, הוכח כי JMJD6 מזרז את הידרוקסילציה של ליזיל של גורם השחבור U2AF65 ומעורב בוויסות שחבור mRNA 13 219. מעניין ש-JMJD6 דווח גם כקושר ספציפית RNA חד-גדילי 219 220, מה שהעלה את האפשרות שהוא עשוי לשנות גם RNA. למעשה, חלבון נוסף המכיל תחום JmjC, TYW5, משמש כ- tRNA hydroxylase 221. יחד, ממצאים אלה מראים כי תפקודם של חלבונים המכילים תחום JmjC עשוי לחרוג בהרבה מעבר לדמתילציה של חלבונים, ולתמוך בסדרה מורכבת של תגובות חלבון וחומצות גרעין הידרוקסילציה המספקות עקרונות רגולציה חדשים פוטנציאליים בתהליכים ביולוגיים (איור 4 ב).

דמתילאז בעל אישיות מפוצלת (אנזימטית)

בחקר היסטון דמתילאזות, פעילותם כלפי מצעים מתילטים הייתה המוקד העיקרי. ככל שמחלקה גדולה זו של חלבונים נלמדת ביתר פירוט, סביר להניח שיופיעו פונקציות חדשות ומגוונות יותר. לאחרונה זה היה המקרה של KDM1B, שנראה כי הוא מתפקד גם כ ligase E3 ubiquitin ללא תלות בפעילות הדמתילאז H3K4me1/2 שלו. בתור ליגאז E3, KDM1B מכוון לפוליוביקליציה של ה- O-GlcNAc transferase OGT, מה שמוביל להתדרדרות הפרוטאזומלית שלו (איור 4C) 222. OGT מווסת לרוב בסרטן ונקשרה בעבר לוויסות של ביטוי גנים באמצעות O-GlcNAcylation של גורמים קושרי כרומטין 223 . לדוגמה, OGT O-GlcNAcylates ומדביק HCF-1, המקדם התבגרות פרוטאוליטית של HCF-1 224 225. HCF-1 הוא מרכיב של מתחמי מתיל-טרנספראז SET1/MLL H3K4 ומקדם את הגיוס שלהם לכרומטין 226 227 228 229. לכן OGT הוא גם הרגולטור של מתחמי H3K4 מתיל -טרנספראז והוא מוסדר בעצמו על ידי דמתילאז H3K4, דבר המצביע על כך שהוא עשוי לשחק תפקיד מרכזי בתיאום מתילציה של H3K4. חשוב לציין שאובדן פעילות ליגאז KDM1B E3 מוביל לביטוי לא תקין של קבוצת אונקוגנים, מה שמדגים כי KDM1B עשוי לשמש מדכא את הגידול באמצעות פעילות הליגאז E3 שלה והשפעות על יציבות OGT 222. מעניין יהיה לבחון האם לדמטילאזים אחרים של היסטון יש גם פעילויות אנזימטיות מחוץ לתפקידם המאופיין היטב בהידרוקסילציה ודמטילציה.

לא מדובר רק בפעילות אנזימטית - דמתילאזים כפיגומים מולקולריים

חלבוני היסטון דמתילאז מקודדים לרוב לתחומים המחייבים כרומטין והם חלק ממתחמי ריבוי חלבונים גדולים. במקרים מסוימים, זה מאפשר להם לגייס את החלבונים הקשורים אליהם לכרומטין באופן שאינו מסתמך על פעילות דמתילאז או הידרוקסילאז, מה שמאפשר להם לתפקד ביעילות כפיגומים מולקולריים המכוונים לפעילויות אחרות שמשנות כרומטין (איור 4D). נראה שזה המקרה של KDM2B, שמתחבר באופן יציב ל-polycomb repressive complex 1 (PRC1), ליגאז Ubiquitin H2AK119 E3, ומכוון את הקומפלקס לאיי CpG דרך תחום ה-KDM2B Zn-finger CxxC-DNA, ללא דרישה עבור פעילות היסטון דמתילאז 230 231 232 233. באופן דומה, JARID2, חלבון אחר המכיל תחום JmjC, חסר פעילות דמתילאז לחלוטין, נדרש למיקוד PRC2 לכרומטין 234. זה מצביע על כך שייתכן כי היסטון ד-מתילאזות, ופעילויות הכרומטין המהותיות שלהן, קושרו במקרים מסוימים כדי להניע את הגיוס של קומפלקסים של חלבונים המבצעים פונקציות שאינן דורשות ישירות את הפעילות האנזימטית שלהם.

הוכח גם כי היסטון דמתילאזות תורמים לארגון הכרומטין באמצעות מיקוד לגורמי שיפוץ נוקלאוזומים. מחקר שנערך לאחרונה הוכיח כי KDM3A מתפקד כפיגום חישה אותות המקשר בין PPARγ לבין מתחם שיפוץ הכרומטין SWI/SNF לאינטראקציות מקדמות/משפרות לטווח ארוך בוויסות גנים 235. מנגנון פיגומים זה מסתמך על זרחון של KDM3A על ידי PKA במהלך גירוי β-adrenergic באדיפוציטים וחשוב להפעלת גנים תרמוגניים מרכזיים 235. באופן דומה, KDM6 demethylases הוצעו גם למלא תפקיד בעיצוב מחדש של כרומטין על ידי קישור גורמי שעתוק T-box ומתחמי שיפוץ כרומטין SWI/SNF באמצעות מנגנונים שאינם תלויים בפעילות האנזימטית שלהם 112 . דוגמאות אלה מדגישות תפקידים פוטנציאליים חדשים לחלבוני דמטילאזים של היסטון כפיגומים מולקולריים התומכים באינטראקציות בין חלבון וכרומטין.


הרכב הזרע

פיתוח טיפול לא רציונלי יעיל ללא ART לתפקוד לקוי של זרע דורש הבנה ברורה של המנגנונים הביולוגיים, הגנטיים, הסלולריים והמולקולריים של הייצור (spermatogenesis) ותפקוד הזרע התקין. עם זאת, עד לאחרונה ההתקדמות הייתה איטית עד כאב. בחלקו זה נובע מהמורכבות והתפקוד המיוחד של הזרע הבוגר, השונה באופן דרמטי מכל שאר התאים בגוף (איור 1). תאי זרע מאופיינים בחוסר תמלול או תרגום פעילים מבחינה פיזיולוגית, תנועתיותם המהירה, הדנ"א הדחוס שלהם (במצב כמעט גבישי, ארוז על ידי פרוטמינים) ובעובדה שהם מיוצרים במספרים מוגזמים (גבר מייצר כ -1,000 זרע כל פעימות לב ורק אחד משמש לכל תפיסה). למרות שתכונות כאלה הופכות את התאים למעניינים במיוחד לחקר, הם מציבים אתגרים לשימוש בשיטות מסורתיות של התא והביולוגיה המולקולרית, כגון טרנספקטציה ודפוסי ביטוי גנים/חלבונים.

מיקרוסקופ אלקטרונים שידור מונטאז 'של תא זרע אנושי. לתא יש גרעין קומפקטי, מיטוכונדריה בולטת, ללא רשתית אנדופלסמית, ציטופלזמה מינימלית וזנב גדול (באורך של כ -45 מיקרון). ציטופלזמה מיותרת ומכונות נלוות נפלטות כאשר הזרע יוצא מהאשך ומשאיר תא מינימליסטי "מופשט".

בנוסף, לכלי יסוד להבנה - עכברי נוקאאוט - יש שימוש מוגבל בהקשר זה מכיוון ש(i) יש יתירות משמעותית בתהליך הרבייה, (ii) הפתולוגיה של נוקאאוט, אם כי דומה לזו שנראתה אצל גברים עם תפקוד לקוי של זרע, לעתים קרובות אינו זהה, ו-(iii) להפריה בבני אדם יש כמה הבדלים מאוד ספציפיים מזו שבעכברים. כתוצאה מכך, דוגמאות מוצלחות לזיהוי פגמים בגנים אצל גברים תת-פוריים על ידי בדיקת גנים שנפלטו בעכברים הן נדירות. בדרך כלל לא נמצאות מוטציות בגן מעניין. לדוגמה, עכברי נוקאאוט חסרי Csnk2a2 לגן (המקודד לקזאין קינאז IIa) יש זרע עגול בדומה לאלה שנראו אצל גברים תת-פוריים עם גלובוזוספרמיה, אך כאשר שישה גברים כאלה נבדקו לאיתור מוטציות בהומולוג האנושי של הגן, לא נמצאו מוטציות [4]. לפיכך, נדרשות אסטרטגיות חלופיות. לאחרונה הופיעו תוצאות פורצות דרך בטכניקות אחרות בשלושה תחומים: הרכב הזרע, אריזת ה- DNA של הזרע והכימוטקסיס המוביל את הזרע לביצה.

ערכת הכלים לזרע

ללא שעתוק ותרגום פעילים מבחינה פיזיולוגית, זרעונים הם תאים אידיאליים לחקר מנקודת מבט פרוטאומית - ניתן להקים פרוטום אמיתי [5]. האינדיקציה הראשונה לערכת כלי הזרע השלמה - פרוטאום הזרע האנושי - מופיעה כעת [6]. זה כולל כמה ממצאים מפתיעים, כגון שלזרע יש פרוטאזום שלם (המשמש לחלבון משפיל לשימוש חוזר), אשר מנוגד לרעיון של סוג תאים שאינו דורש תחלופת חלבונים. ככל הנראה יהיו נתונים זמינים על אזורים ספציפיים של התא, כגון חלבוני זנב, חלבוני קרום ומתחמי גרעין, שיאפשרו יחד טיוטה ראשונה מקיפה של פרוטום הזרע האנושי. השוואה זו עם הפרוטומים של זרע ממינים אחרים תעזור לענות על שאלות מהותיות, כגון אילו מכונות בסיסיות נחוצות בכדי לייצר גמט זכר בוגר מבחינה תפקודית.

פרוטאומיקה מספקת גם את ההזדמנות לבחון תהליכים דינמיים מרכזיים הכרוכים בשינויי חלבון לאחר תרגום, שעליהם אנו כמעט לא יודעים דבר, למשל, התפתחות יכולת ההפריה (קיבולת). קינאזות מפתח רק מזוהות, והפרטים הראשונים של הזהות והדינמיקה של חלבונים שזרחו במהלך קיבול הזרע האנושי צצו כעת [7]. מחקרים כאלה לא יהיו מוגבלים לזרחון, בתור הטיוטה הראשונה והמחוספסת של הזרע האנושי ס-ניטרוסו פרוטום זמין כעת, מה שמראה כי למעלה מ -240 חלבונים עוברים שינוי שלאחר התרגום (ס-ניטרוסילציה) בתגובה לגירוי עם תחמוצת החנקן, המשפרת את תנועתיות הזרע [8].

מחקרים פרוטאומיים כגון אלה [5-8] יאפשרו השוואה מקיפה וללא משוא פנים בין הזרע הנורמלי לתאים לא תקינים או לא מתפקדים, ותספק תובנות לגבי היבטים קריטיים של תפקוד הזרע ותפקוד לקוי. עם זאת, דיווחי המקרים הנוכחיים מוגבלים על ידי אבחנה קלינית די גסה ולא משכנעת, למשל תנועתיות 'ירודה' (המקיפה סיבות רבות), בשילוב פרוטאומיקה וביו -אינפורמטיקה לא מתוחכמת. לכן, רק הצצה לעושר הנתונים עדיין נחשפה. עם אבחון מעודן ופרוטאומיקה מתוחכמת יותר, כמו תיוג כמותי, ההבנה שלנו תגדל באופן משמעותי.

אריזת ה- DNA וההשלכות של פגיעה ב- DNA הזרע

אריזת הכרומטין בזרע הבוגר שונה מאוד מזו של תאים סומטיים - היא ארוזה מאוד, וה-DNA עמיד בפני נוקלאזות וקולות ואינו יכול לתקן את עצמו. ה- DNA מסודר למבנה טורואיד שבו פרוטמינים מהווים לפחות 90% מהכרומטין וההיסטונים כ -10%. חריגות באריזה, כגון יחסים חריגים בין פרוטמין 1 ו -2, ידועות מזה זמן רב כבעלות השלכות שליליות של הרבייה, כגון ירידה בהצלחה ב- ART. עם זאת, מעט מאוד מפתיע ידוע על חלק ההיסטון, שבעבר נחשבו כ"שאריות "משיפוץ במהלך הזרע (השלבים האחרונים של זרע הזרע כאשר התא הופך מתא הפלואיד עגול לתא ניע). נתונים עדכניים שינו את התפיסה שלנו והציעו הטיה בלקליזציה של גנים, כאשר האזורים המכילים היסטון מכילים באופן משמעותי יותר גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בעובר מאשר אזורים אחרים [9]. בנוסף, ההיסטונים חשופים למספר עצום של שינויים אפיגנטיים פוטנציאליים באמצעות קוד ההיסטון, אשר תקינותם יכולה להפריע בקלות בתאים לא מתפקדים. זוהי רמת מורכבות בתא הזרע שעדיין לא הוערכה במלואה.

חשיבות קריטית לגברים עם תפקוד לקוי של זרע הוא הקשר החד משמעי בין זרע באיכות ירודה לבין רמות גבוהות של נזק ל-DNA בתאים. יש לכך רלוונטיות מינימלית להתעברות טבעית שכן תאים פגועים אינם מסוגלים להפרות, אך עם ICSI תאים עם רמות גבוהות של נזקי DNA הם לרוב היחידים הזמינים ולכן משמשים להזרקה. נתונים קליניים מתכניות ART רבות המשתמשות במגוון מבחני נזק ל-DNA מראים מתאם שלילי חזק בין נזק ל-DNA בזרע לבין קצב התפתחות העובר וההשתלה, וחשוב מכך, מתאם חיובי עם רמות הפלה [10]. עם זאת, ההשלכות לטווח הארוך יותר של שימוש בתאים פגומים, כגון בריאות הצאצאים, אינן ידועות. נתונים מעכברים מראים כי יש צורך בזהירות, שכן שימוש בזרע הפגוע ב- DNA עבור ICSI היה קשור לשינויים פתולוגיים בצאצאים הבוגרים שנוצרו כתוצאה מכך, כגון שינויים בהתנהגות, שכיחות גבוהה יותר של סרטן והזדקנות מוקדמת [11].

אנו רק בתחילת ההבנה של כרומטין הזרע וה- DNA, וכאשר יש נזק, איננו יודעים את הנקודה במחזור החיים של התא שממנו נגרם הנזק, הגורמים שלו (למשל האם הוא חמצוני בטבע ) או אופי הנזק (למשל, שבירות חד-גדיליות ו/או כפולות ו/או קישור בין DNA). שאלות בסיסיות אחרות נותרו ללא מענה. האם מקור ואופי הנזק מעיד על השלכות חמורות פחות או יותר? האם הביצה יכולה לתקן את הנזק ואם כן, האם יש סף נזק שמעליו היא אינה יכולה לעשות זאת יותר? זהו תחום יוצא דופן בו הנתונים הקליניים ברורים ועקביים יחסית אך טרם לוו במחקרים מדעיים באיכות גבוהה.

מחפש את הביצה

תנועתיות הזרע חיונית לפוריות הטבעית, ואחת הדרכים המרכזיות להבנת מנגנון התנועתיות התאית והמולקולרית היא לתעד את תגובת התא הבודד במהלך הכימוטקסיס (איור 2). תהליך זה, שנחשב בעבר כנחלתם של קיפודי ים ודגי כוכבים, הוכח כעת בצורה משכנעת בבני אדם תוך שימוש בגורמים מלאכותיים וגם בגורמים שמקורם בביצית, כמו פרוגסטרון. עם הופעתה של הדמיה חד-תאית במהירות גבוהה בשילוב עם ניתוק מבוקר של מולקולות ניאון, מערכות הקינטיקה והאותות המורכבות המעורבות בתנועתיות הזרע מתחילות להיחקר כעת. בבני אדם, למרות ש cAMP, cGMP וסידן ידועים כאותות רגולטוריים חשובים, תזמון האירועים חמקמק. לא סביר שזה פשוט כמו עלייה בסידן התאי וכתוצאה מכך שינוי כיוון בעקבות אסימטריה דגלתית מוגברת.באופן פוטנציאלי, התפתחות היפראקטיבציה (תנועה בלתי יציבה נרגשת של תא הזרע הקשור לקיבול) עשויה להוות מודל טוב לחקר תגובת הסידן של תאים [12], במיוחד מעורבות שחרור הסידן מהחנויות והקשר שלו עם ה- pH -ערוצי סידן רגישים (ערוצי CatSper). זה רלוונטי מבחינה קלינית, כיוון שכישלון בהיפראקטיביות קשור באופן משמעותי להצלחת הפריה מופחתת.

המסע המדהים של הזרע לביצה. (א) לאחר קיום יחסי מין, הזרע נכנס לליחה של צוואר הרחם (1), שם הם מתחילים בקיבול. במהלך המעבר לרחם (2), הזרע מעורר תגובה מארח. לוקוציטים, שעולים על מספר הזרע 100: 1, בולעים זרע נורמלי וחריג. בבני אדם רק אחד מכל 14,000,000 זרעונים אנושיים שנפלטו מגיעים אל הביצית. ניסויים ביונקים לא אנושיים הראו שהאובידוקט (במיוחד האיסתמוס, שבו הצינור הצר ביותר) (3) פועל כמאגר זרע, שעלול להיות כרוך במגע אינטימי בין הזרע למשטח האפיתל. ההפריה מתרחשת באובוידוקט (4). (ב) בַּמַבחֵנָה ניסויים מצביעים על כך ש-Ca 2+ התוך תאי נמוך בזרע המחובר לאפיתל האיסטמוס (כחול כהה), ושזה שומר על אורך החיים והתפקוד שלהם. לפני הביוץ הזרע מתנתק, אולי כתוצאה מביטוי של תנועתיות יתר. לתאים מנותקים (אדומים) יש רמות Ca 2+ תאיים גבוהות יותר ותנועתיות נמרצת יותר ומוצאים את הביצה על ידי תגובה לרמזים כימוטקטיים (שטרם זוהו בבני אדם). (ג) כאשר הזרע מגיע לביצה, הפעלת יתר מאפשרת חדירה של שכבת תאי המצטברים (תכלת) המקיפים את המטריצה ​​(צהוב) והזרע מתחבר ל zona pellucida (5). עם ההתקשרות הזרע עובר את תגובת האקרוזום, בתגובה לקשירה של ה-zona pellucida (6), אשר בשילוב עם תנועתיות מוגברת, מאפשרת חדירה לזונה (7) והתמזגות עם קרום הביצית (oolemma) (8). מותאם מ [12].

היבט מרתק של הפריה פנימית בבני אדם הוא שזרע פועל בסביבה מורכבת ביותר, מבוססת ריר, עם תכונות ויסקו אלסטיות ומכניקת נוזלים שונות מאלו של המדיה הפשוטה המשמשות באופן אוניברסלי לחקר תנועתיות. לדוגמה, זרע שוחה בעדיפות לאורך משטחים ולכן עלול לזחול, במקום לשחות, במעלה מערכת הרבייה הנשית. כתוצאה מכך, ניסויים בדוגמניות ובחינת התנהגות הזרע בסביבות רלוונטיות מבחינה פיזיולוגית אלה חיוניות להשגת ניתוח מדויק, כפי שהודגם לאחרונה על ידי סמית 'ועמיתיו [13].

לסיכום, קיים צורך דחוף בפיתוח הבנה מפורטת יותר של תפקודו הפיזיולוגי, הביוכימי והמולקולרי של תא הזרע האנושי. אנו יכולים להשתמש בידע זה כפלטפורמה לשיפור האבחון של פוריות הגבר באמצעות, למשל, סמנים ביולוגיים חזקים ופיתוח טיפולים שאינם מבוססי ART. הכלים העומדים לרשותנו מעולם לא היו נגישים יותר, עוצמתיים ומתוחכמים יותר, כך שאם ישמשו אותם בחוכמה, סביר להניח כי ההתקדמות המהירה תתקדם בעתיד הקרוב מאוד. אולי אז מבנה כמו הטבעת - הידוע כבר למעלה מ-100 שנה - יגלה את סודותיו.


הפניות

Rousseaux S, Caron C, Govin J, Lestrat C, Faure AK, Khochbin S: ביסוס מידע אפיגנטי ספציפי לגבר. גֵן. 2005, 345: 139-153. 10.1016/j.gene.2004.12.004.

לואיס JD, שיר Y, ​​דה ג'ונג ME, Bagha SM, Ausio J: טיול עם פרוטמינים חוליות וחסרי חוליות. כרומוזומה. 2003, 111: 473-482. 10.1007/s00412-002-0226-0.

Bench GS, Friz AM, Corzett MH, Morse DH, Balhorn R: DNA וסה"כ מסות פרוטמין בזרעים בודדים מנבדקים יונקים פוריים. ציטומטריה. 1996, 23: 263-271. 10.1002/(SICI) 1097-0320 (19960401) 23: 4 & lt263 :: AID-CYTO1 & gt3.0.CO2-I.

Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Schmid CW, Bradbury EM: ​​בידוד של ארבעה היסטונים מרכזיים מכרומטין זרע אנושי המייצגים קבוצת משנה קטנה של היסטונים סומטיים. J Biol Chem. 1990, 265: 20662-20666.

Tanphaichitr N, Sobhon P, Taluppeth N, Chalermisarachai P: חלבונים גרעיניים בסיסיים בתאי האשך ובזרעי שפיכה באדם. Exp Cell Res. 1978, 117: 347-356. 10.1016/0014-4827(78)90148-9.

Zalensky AO, Breneman JW, Zalenskaya IA, Brinkley BR, Bradbury EM: ​​ארגון הצנטרומרים בגרעינים המעובים של זרע אנושי בוגר. כרומוזומה. 1993, 102: 509-518. 10.1007/BF00368344.

Gardiner-Garden M, Ballesteros M, Gordon M, Tam PP: אסוציאציה של היסטון ופרוטמין-DNA: שימור של דפוסים שונים בתוך תחום הבטא-גלובין בזרע אנושי. מול תא ביול. 1998, 18: 3350-3356.

Wykes SM, Krawetz SA: הארגון המבני של כרומטין זרע. J Biol Chem. 2003, 278: 29471-29477. 10.1074/jbc.M304545200.

Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Bradbury EM, Schmid CW: אריזה ספציפית לרצף של DNA בכרומטין זרע אנושי. מַדָע. 1987, 236: 962-964. 10.1126/מדע .3576213.

van der Heijden GW, Dieker JW, Derijck AA, Muller S, Berden JH, Braat DD, van der Vlag J, de Boer P: Asymmetry in Histone H3 variants and lysine methylation between paternal and maternal chromatin of the early mouse zygote. Mech Dev. 2005, 122: 1008-1022. 10.1016/j.mod.2005.04.009.

Nonchev S, Tsanev R: החלפת פרוטמין-היסטון ושכפול DNA ב- pronucleus עכבר זכר. Mol Reprod Dev. 1990, 25: 72-76. 10.1002/mrd.1080250113.

McLay DW, Clarke HJ: שיפוץ הכרומטין האבהי בהפריה ביונקים. שִׁעתוּק. 2003, 125: 625-633. 10.1530/rep.0.1250625.

Ooi SL, Henikoff S: דינמיקה היסטונית של גרמליין ואפיגנטיקה. Curr Opin Cell Biol. 2007, 19: 257-265. 10.1016/j.ceb.2007.04.015.

אינגוף M, Hamamura Y, Gourgues M, Higashiyama T, Berger F: דינמיקה מובחנת של HISTONE3 וריאנטים בין שני מוצרי ההפריה בצמחים. קאר ביול. 2007, 17: 1032-1037. 10.1016/j.cub.2007.05.019.

Henikoff S, Ahmad K: הרכבת היסטונים משתנים לכרומטין. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005, 21: 133-153. 10.1146/annurev.cellbio.21.012704.133518.

Loppin B, Bonnefoy E, Anselme C, Laurencon A, Karr TL, Couble P: HIRA המלווה בהיסטון H3.3 חיוני להרכבת הכרומטין בפרונוקלאוס הגברי. טֶבַע. 2005, 437: 1386-1390. 10.1038/nature04059.

Capmany G, טיילור A, Braude PR, בולטון VN: עיתוי היווצרות פרונוקליריים, סינתזת DNA ומחשוף בעובר האחד בתאי האדם. Mol Hum Reprod. 1996, 2: 299-306. 10.1093/מולר/2.5.299.

van der Heijden GW, Derijck AA, Ramos L, Giele M, van der Vlag J, de Boer P: העברת נוקלאוזומים שהשתנו מקו העכבר הזכר של העכבר אל הזיגוטה ושיפוץ לאחר מכן של הכרומטין האבהי. Dev Biol. 2006, 298: 458-469. 10.1016/j.ydbio.2006.06.051.

Ramos L, van der Heijden GW, Derijck A, Berden JH, Kremer JA, van der Vlag J, de Boer P: טרנספורמציה גרעינית בלתי שלמה של spermatozoa אנושי באוליגו-אסתנו-טרטוספרמיה: אפיון על ידי אימונופלואורסצנטי עקיף של מצב כרומטין ותיול. המום Reprod. 2008, 23: 259-270. 10.1093/humrep/dem365.

Baart EB, van der Heijden GW, van der Hoeven FA, Bakker R, Cooper TG, de Boer P: הפחתת הפעלת הביציות וקצב המחשוף הראשון לאחר ICSI עם spermatozoa ממוטציה סטרילית של כרומוזום עכבר. המום Reprod. 2004, 19: 1140-1147. 10.1093/humrep/deh184.

Kimura Y, Yanagimachi R: הזרקת זרע תוך -ציטופלסמית בעכבר. ביול רפרוד. 1995, 52: 709-720. 10.1095/biolreprod52.4.709.

האנט P, LeMaire R, Embury P, Sheean L, Mroz K: ניתוח התנהגות כרומוזום באוציטים של יונקים שלמים: ניטור הפרדה של כרומוזום חד -ערך במהלך מיוזה נשית. הום ​​מול ג'נט. 1995, 4: 2007-2012. 10.1093/hmg/4.11.2007.

van der Heijden GW, Derijck AA, Posfai E, Giele M, Pelczar P, Ramos L, Wansink DG, van der Vlag J, Peters AHFM, de Boer P: Chromosome-wide nucleosome replacement and H3.3 incorporation during chromosome milan meiotic. אִיוּן פְּעוּלָה. נאט ג'נט. 2007, 39: 251-258. 10.1038/ng1949.

Huisman GJ, Fauser BC, Eijkemans MJ, Pieters MH: שיעורי השתלה לאחר הפריה חוץ גופית והעברה של שני עוברים לכל היותר שעברו שלושה עד חמישה ימי תרבות. פורה סטרילי. 2000, 73: 117-122. 10.1016/S0015-0282 (99) 00458-6.

Hohmann FP, Macklon NS, Fauser BC: השוואה אקראית של שני פרוטוקולים של גירוי שחלתי עם טיפול משותף של אנטגוניסטים של gonadotropin-releasing hormone (GnRH) להפריה חוץ גופית שמתחילה הורמון רקומביננטי של גירוי זקיק ביום 2 או 5 במחזור עם פרוטוקול agonist long GnRH הסטנדרטי . J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 166-173. 10.1210/jc.2002-020788.

Namekawa SH, Park PJ, Zhang LF, Shima JE, McCarrey JR, Griswold MD, Lee JT: כרומטין מין פוסט -מיוטי בשושלת הזכר של עכברים. קאר ביול. 2006, 16: 660-667. 10.1016/j.cub.2006.01.066.

Jin C, Felsenfeld G: יציבות נוקלאוזום המתווכת על ידי גרסאות היסטון H3.3 ו-H2A.Z. Genes Dev. 2007, 21: 1519-1529. 10.1101/גד.1547707.

Hake SB, Allis CD: גרסאות H3 של היסטון ותפקידם הפוטנציאלי באינדקס גנומים של יונקים: "השערת ברקוד H3". Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2006, 103: 6428-6435. 10.1073/pnas.0600803103.

Palmer DK, O'Day K, Margolis RL: ההיסטון הספציפי לצנטרומר CENP-A נשמר באופן סלקטיבי במוקדים נפרדים בגרעיני זרע של יונקים. כרומוזומה. 1990, 100: 32-36. 10.1007/BF00337600.

ג'אנג X, גבריאל MS, זיני A: יחס היסטון גרעיני לזרע פרוטמין בזרע אצל גברים פוריים ועקרים: עדות לתתי אוכלוסיות הטרוגניות של זרע בשפיכה. ג'אנדרואל. 2006, 27: 414-420. 10.2164/jandrol.05171.

Kishigami S, Van TN, Hikichi T, Ohta H, Wakayama S, Mizutani E, Wakayama T: מומים אפיגנטיים של הגנום הזיגוטי האבהי של העכבר הקשור למיקרו -הזרקה של זרעים עגולים. Dev Biol. 2006, 289: 195-205. 10.1016/j.ydbio.2005.10.026.

Ng RK, Gurdon JB: זיכרון אפיגנטי של מצב גן פעיל תלוי בשילוב היסטון H3.3 בכרומטין בהיעדר שעתוק. Nat Cell Biol. 2008, 10: 102-109. 10.1038/ncb1674.


צפו בסרטון: קיץ 38- ראש השנה א ט (פברואר 2023).