מֵידָע

על תהליכים המושרים באופן מלאכותי שבדרך כלל יגרמו לתא להרס עצמי

על תהליכים המושרים באופן מלאכותי שבדרך כלל יגרמו לתא להרס עצמי


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

האם ישנם תהליכים ביוכימיים מסוימים שבדרך כלל יגרמו לתא להרס עצמי, אבל אם לתא הנבדק יש מנגנוני אפופטוזיס שלא פעלו או 'כובו', התא לא 'יתקלקל' בגלל התהליך המושרה? האם ישנם תהליכים ביוכימיים כאלה שיכולים להצביע בעקיפין על אילו תאים אין מנגנוני אפופטוזיס מתפקדים? אם כן האם זו תהיה בדיקה אפשרית לתאים סרטניים?


במקרים מסוימים כן - כאשר יש מוטציה במווסתים אפופטוטיים כמו חלבונים ממשפחת Bcl2. במקרים אחרים קשה לזהות ורק הזיהוי הוא שאותם תאים גדלים במהירות; במילים אחרות כישלון לעבור אפופטוזיס אינו הגורם אלא ההשפעה של הטרנספורמציה הסרטנית (כמו במקרה של מוטציות p53, Ras, Myc וכו').


מדענים מגלים מנגנון שגורם לתאי סרטן להרוס את עצמם

חולי סרטן רבים נאבקים עם ההשפעות השליליות של כימותרפיה, עדיין הטיפול בסרטן שנקבע ביותר. עבור חולים עם סרטן הלבלב וסוגי סרטן אגרסיביים אחרים, התחזית עגומה יותר: אין טיפול יעיל ידוע.

מחקר חדש של אוניברסיטת תל אביב שפורסם בחודש שעבר ב Oncotarget חושף את תפקידם של שלושה חלבונים בהריגת תאים סרטניים המשכפלים במהירות בזמן שהם מתחלקים. המחקר, בראשות פרופ' מלכה כהן-ארמון מבית הספר לרפואה סאקלר של TAU, מגלה שניתן לשנות את החלבונים הללו באופן ספציפי במהלך תהליך החלוקה - מיטוזה - כדי לשחרר “מנגנון מוות” מובנה שמבטל את הכפילות העצמית תאים סרטניים.

“הגילוי של מנגנון בלעדי שהורג תאים סרטניים מבלי לפגוע בתאים בריאים, והעובדה שמנגנון זה פועל על מגוון תאים סרטניים אנושיים המתרבים במהירות, מרגש מאוד, אמר פרופ' כהן-ארמון. “בהתאם למנגנון שגילינו, ככל שתאי הסרטן יתפשטו מהר יותר, כך הם ימוגר מהר יותר ויעילה יותר. המנגנון המשתחרר במהלך מיטוזה עשוי להתאים לטיפול בסוגי סרטן אגרסיביים שאינם מושפעים מכימותרפיה מסורתית.

“הניסויים שלנו בתרביות תאים בדקו מגוון סוגי סרטן אנושיים חשוכי מרפא - שד, ריאות, שחלות, מעי גס, לבלב, דם, מוח,” פרופ' כהן-ארמון המשיכה. “תגלית זו משפיעה על מחקר הסרטן הקיים על ידי זיהוי מנגנון יעד ספציפי חדש אשר מחסל באופן בלעדי ומהיר תאים סרטניים מבלי לפגוע בתאים אנושיים המתרבים בדרך כלל.”

המחקר נערך בשיתוף פרופ' שי יזרעאלי וד"ר טליה גולן מהמרכז לחקר הסרטן במרכז הרפואי שיבא, תל השומר, ופרופ' תמר פרץ, ראש מכון שרת לאונקולוגיה במרכז הרפואי הדסה עין כרם.

יעד חדש לחקר הסרטן

המנגנון החדש שהתגלה כרוך בשינוי של חלבונים ספציפיים המשפיעים על הבנייה והיציבות של הציר, המבנה המיקרו-צינורי שמכין כרומוזומים משוכפלים להפרדה לתאי “בת” במהלך חלוקת התא.

החוקרים מצאו כי תרכובות מסוימות הנקראות נגזרות Phenanthridine היו מסוגלות לפגוע בפעילותם של חלבונים אלו, מה שעלול לעוות את מבנה הציר ולמנוע הפרדה של כרומוזומים. ברגע שהחלבונים שונו, נמנע מהתא להתפצל, וזה גרם להרס העצמי המהיר של התא.

“המנגנון שזיהינו במהלך המיטוזה של תאים סרטניים ממוקד במיוחד על ידי נגזרות ה-Penanthridine שבדקנו,” אמר פרופ' כהן-ארמון. “עם זאת, ניתן לפתח כעת מגוון תרופות נוספות שמשנות גם חלבונים ספציפיים אלה להרס עצמי של תאי סרטן במהלך חלוקת התא. ככל שהתאים הסרטניים מתרבים מהר יותר, כך הם צפויים למות מהר יותר.”

המחקר נערך הן באמצעות תרביות תאים סרטניים והן באמצעות עכברים שהושתלו בתאים סרטניים אנושיים. המדענים רתמו טכנולוגיות ביוכימיות, ביולוגיה מולקולרית והדמיה כדי לצפות במנגנון בזמן אמת. בנוסף, עכברים שהושתלו עם תאי סרטן שד שליליים משולשים, עמידים כיום לטיפולים זמינים, חשפו את עצירת צמיחת הגידול.

“זיהוי המנגנון והצגת הרלוונטיות שלו בטיפול בגידולים מפותחים פותחים אפיקים חדשים למיגור סרטן אגרסיבי המתפתח במהירות מבלי לפגוע ברקמות בריאות,” אמר פרופ' כהן-ארמון.

החוקרים חוקרים כעת את הפוטנציאל של אחת מנגזרות ה-Penanthridine לטיפול בשני סוגי סרטן אגרסיביים הידועים כלא מגיבים לכימותרפיה הנוכחית: סרטן הלבלב וסרטן שד משולש שלילי.


חסינות פעילה שנרכשה באופן מלאכותי

חסינות פעילה שנרכשה באופן מלאכותי מתייחסת לכל חיסון עם אנטיגן. על ידי מתן צורה בטוחה של האנטיגן באופן מלאכותי, הגוף יפיק נוגדנים משלו, וחשוב מכך, יפתח תאי זיכרון B במחזור וארוך חיים עם קולטנים של תאי B בעלי זיקה גבוהה על פני השטח שלהם. אם במועד מאוחר יותר הגוף ייחשף שוב לאותו אנטיגן, תאי הזיכרון יגרמו לייצור מיידי ומהיר של הנוגדנים המתאימים להגנה. עם חסינות פעילה שנרכשה באופן מלאכותי, אדם מחוסן באחד או יותר מהדברים הבאים:

חיידקים מוחלשים

חיידקים מוחלשים הם זנים חיים, לא ארסיים של חיידק. וירוסים מוחלשים על ידי גידולם בתאים לא אנושיים עד שהם עוברים מוטציה ומסתגלים למארח הלא אנושי. תוך כדי כך הם מאבדים ארסיות עבור בני אדם. ניתן גם להחליש וירוסים באמצעות טכניקות DNA רקומביננטיות כדי לשנות או למחוק גנים ארסים בגנום הנגיפי.

חיסונים נגיפיים מוחלשים נוטים להיות יעילים למדי מבחינה אימונולוגית שכן הנגיפים יכולים להתרבות באיטיות בגוף, ובכך להגדיל את כמות האנטיגן והתמדה לתגובת נוגדנים גדולה יותר. בנוסף, וירוסים מוחלשים חודרים לציטוזול של תאים ופפטידים מאנטיגנים נגיפיים יכולים להיות מוצגים על ידי מולקולות MHC-I כדי להפעיל לימפוציטים T8 תמימים ולעורר את הייצור של לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs). עם זאת, חיידקים חיים מוחלשים יכולים, עם זאת, להיות מסוכנים בפוטנציה לאנשים בעלי דיכוי חיסון גבוה שבהם הם עלולים לגרום לזיהומים אופורטוניסטיים.

דוגמאות לחיסונים המכילים חיידקים מוחלשים כוללות:

  • חיסון MMR המכיל נגיפי חצבת, חזרת ואדמת מוחלשים
  • חיסון MMRV המכיל חצבת מוחלשת, חזרת, נגיפי אדמת ונגיפי אבעבועות רוח.
  • חיסון ה-TOPV או חיסון פוליו פומי תלת-ערנטי המכיל וירוסי פוליומיאליטיס מוחלשים סוגים 1, 2 ו-3
  • החיסון לקדחת צהובה המכיל נגיפי קדחת צהובה מוחלשים
  • החיסון נגד נגיף ואר או אבעבועות רוח המכיל נגיפי אבעבועות רוח מוחלשים.

הגוף מגיב על ידי ייצור נוגדנים החוסמים ספיחה ויראלית לתאי מארח.

אורגניזמים מומתים, מיקרואורגניזמים מפוצלים או אנטיגנים המיוצרים בטכנולוגיית DNA רקומביננטי

דוגמאות לחיסונים המכילים חיידקים מומתים או מומתים כוללות:

  • חיסון ה-IPV או פוליומיאליטיס לא פעיל המכיל וירוסי פוליומיאליטיס מומתים סוגים 1, 2 ו-3
  • חיסוני הכלבת המכילים נגיפי כלבת שלמים ומומתים
  • חיסוני השפעת מורכבים מנגיפי שפעת מומתים, שלמים או מפורקים
  • חיסון הפטיטיס A המכיל וירוס הפטיטיס A מומת
  • RV1, זן מוחלש של וירוס רוטה אנושי. נגיפי רוטה הם הגורם השכיח ביותר לדלקת גסטרואנטריטיס בילדים.

דוגמאות לחיסונים המכילים שברי מיקרואורגניזמים כוללות את החיסונים עבור:

  • דלקת קרום המוח המנינגוקוקלית מכילה פוליסכריד קפסולרי מ-4 זנים של Neisseria meningitidis
  • דלקת ריאות פנאומוקוקלית PCV13 המכילה חומר קפסולרי מ-13 הזנים הרציניים ביותר של Streptococcus pneumoniae בילדים המצומדים לחלבון טוקסואיד דיפטריה PCV 23 המכיל חומר קפסולרי מ-23 הזנים הרציניים ביותר של S. pneumoniae במבוגרים המצומדים לחלבון טוקסואיד דיפטריה
  • המופילוס שפעת סוג b המכיל פוליסכריד קפסולרי מ H. influenzae סוג B מצומד לחלבון (או טוקסואיד דיפתריה או חלבון קרום חיצוני מ Neisseria meningitidis).

חיסונים אלה מכילים חומר קפסולרי פוליסכריד מהחיידקים, בדרך כלל מצומדים לחלבון לצורך אימונוגניות רבה יותר. הגוף מגיב על ידי יצירת נוגדנים אופסוניזציה כנגד הקפסולה.

בעוד שהקולטנים של תאי B של לימפוציטים B יכולים לזהות אפיטופים על פוליסכרידים, לימפוציטים T4 יכולים לזהות רק אפיטופים פפטידים הקשורים למולקולות MHC-II. מצומד החלבון המתווסף לפוליסכריד בחיסון מפורק לפפטידים ונקשר למולקולות MHC-II על ידי APC. לאחר מכן הם מציגים את הפפטיד ל-TCRs על לימפוציטים T4 לצורך הפעלתם. בדרך זו הציטוקינים המיוצרים על ידי לימפוציטים T4 המופעלים הופכים לזמינים לשימוש על ידי לימפוציטים B בעלי רגישות למרכיב הפוליסכריד של החיסון.

ג. דוגמאות לחיסונים המיוצרים בטכנולוגיית DNA רקומביננטי כוללות:

  • חיסון הפטיטיס B, החיסון האנושי הראשון המיוצר על ידי טכנולוגיית DNA רקומביננטי, מכיל אנטיגן משטח נגיף הפטיטיס B (HBsAG)
  • החלק התאי של החיסון לדיפתריה, טטנוס ושעלת תאי (DTaP) המכיל דיפתריה טוקסואיד, טטנוס טוקסואיד ואנטיגנים מחיידק העלת שעלת bordetella (חיסוני שעלת תאיים מכילים רעלן שעלת מומת (PT) ועשויים להכיל מרכיב חיידקי אחד או יותר (למשל, המגלוטינין חוטי [FHA], חלבון קרום חיצוני פרקטטין [Pn], ו-fimbriae [Fim] סוגים 2 ו-3)
  • החיסון נגד מחלת ליים
  • Gardasil, חיסון נגד וירוס הפפילומה האנושי (HPV) מסוגים 6, 11 הגורמים לכ-90% מהיבלות באברי המין, וסוגים 16 ו-18 האחראים לכ-70% מסרטן צוואר הרחם בארה"ב ו-Cervarix, חיסון נגד HPV מסוג 16 ו-18. שניהם מכילים חלבון קפסיד L1 רקומביננטי מהזנים השונים של HPV
  • RV5, חיסון פומי נגד רוטה וירוס גסטרואנטריטיס. חלבוני קפסיד מנגיפים רוטה אנושיים באו לידי ביטוי על פני השטח של זני רוטה וירוסים שאינם מזיקים.

טוקסואיד

טוקסואיד הוא אקזוטוקסין שטופל כך שאינו רעיל אך עדיין אימונוגני. דוגמאות לחיסונים המכילים טוקסואידים כוללות את מרכיבי הדיפתריה והטטנוס של החיסונים DTaP ו-Td. הגוף מגיב על ידי יצירת נוגדנים המסוגלים לנטרל את האקסוטוקסין. האנטיגן עשוי להיספג לאדג'ובנט, חומר כגון אלומיניום הידרוקסיד או אלומיניום פוספט שאינו אימונוגני אך משפר את האימונוגניות של אנטיגנים.

שיטות חיסון שגרתיות מגנות על יותר מאשר רק על האנשים המקבלים את החיסון. כאשר חלק קריטי בקהילה מתחסן נגד מחלה זיהומית מסוימת, רוב חברי הקהילה - כולל אלה שלא חוסנו - מוגנים מפני מחלה זו מכיוון שיש מעט סיכוי להתפרצות. זה ידוע בשם חסינות עדר או חסינות קהילתית.


מולקולת תא בלתי מזיקה בדרך כלל מעוררת מוות נוירונים

תוצר ביניים חיוני במטבוליזם תקין של תאים הוא גם, בהקשר הנכון, טריגר למוות תאי, לפי מחקר חדש של Wanli Liu ו-Yonghui Zhang מאוניברסיטת Tsinghua, ו-Yong Zhang מאוניברסיטת פקין בבייג'ינג, שפורסם ב-26 באפריל 2021 ב- יומן הגישה הפתוחה ביולוגיה של PLOS.

התגלית עשויה לתרום להבנה טובה יותר של הנזק שנגרם משבץ, ועשויה להציע מטרה תרופתית חדשה להפחתת הנזק הזה.

Farnesyl pyrophosphate (FPP) הוא תוצר ביניים במסלול ה-mevalonate, סדרה של תגובות ביוכימיות בכל תא התורמת לסינתזת חלבון, ייצור אנרגיה ובניית ממברנות התא.

במהלך חיפוש אחר מווסתים של תפקוד תאים חיסוניים, המחברים גילו באופן בלתי צפוי ש-FPP, כאשר הוא נמצא בריכוז גבוה מחוץ לתאים, גרם למוות מהיר ונרחב של תאים.

FPP נושא גם ראש פוספט טעון מאוד וגם זנב פחמימני הידרופובי ארוך, ועל ידי שינוי כל אחד בתורו, החוקרים הראו ששניהם נחוצים להשפעה, מה שמרמז ש-FPP עשוי לקיים אינטראקציה ספציפית עם כמה קולטנים משלימים.

דלדול של סידן חוץ תאי מנע את ההשפעה הקטלנית של FPP, מה שסיפק רמז נוסף לגבי המנגנון. על ידי ביטול מגוון תעלות קטיון, הצוות מצא שאחת, הנקראת TRPM2, תרמה ברמה מסוימת למוות תאי המושרה על ידי FPP, וכי מעכב החוסם את TRPM2 המושרה על ידי FPP יכול לעכב מוות תאי המושרה על ידי FPP.

FPP קיים בדרך כלל במיקרו-סביבה בריכוז נמוך מדי כדי לגרום למוות של תאים, אבל זה עשוי להשתנות במהלך שבץ איסכמי, שכן ידוע שמסלול ה-mevalonate פעיל מאוד בנוירונים ונוירונים יכולים לשחרר במהירות את התוכן הסלולרי שלהם בנמק הנגרם מלחץ, מה שמוביל לרמות גבוהות של הרבה ביומולקולות נדירות במיקרו-סביבה.

המחברים הראו כי במודל עכבר של פגיעה איסכמית, ריכוז ה-FPP עלה, וכי מתן מוקדם של חוסם תעלות הסידן יכול להפחית את מידת הפגיעה. יתרה מכך, מעכבים המונעים את הייצור המטבולי של FPP גם הפחיתו את היקף הפציעה.

תוצאות אלו מצביעות על כך שחסימה של פעולת ה-FPP יכולה להיות דרך חדשה להפחתת הנזקים משבץ מוחי, או על ידי עיכוב TRPM2 להפחתת זרימת הסידן או מיקוד מסלול הסינתזה המטבולי שלו. תחילה יהיה צורך ללמוד הרבה על מסלול מוות תאי חדש זה, כולל משך החלון שבמהלכו התערבויות כאלה עשויות להיות ניתנות לטיפול.

ייצוג חזותי של הפרויקט. קרדיט: וואנלי ליו

אף על פי כן, אמרו ליו ועמיתיו, "ממצאים אלה מצביעים על יעדים חדשים, שעלולים לסמם, לטיפול בפציעה איסכמית. לאור האופי המורכב של פגיעה איסכמית אנושית, הכוונה למסלול זה עשויה להשתלב בצורה הטובה ביותר עם הטיפולים הנוכחיים כדי לשפר את ההשפעות הטיפוליות.”

מימון: עבודה זו נתמכת על ידי כספים מהמכון לאימונולוגיה והמרכז למדעי החיים, אוניברסיטת טסינגואה. ו.ל. וב.ק.ר. נתמכו על ידי UAEU-Tsinghua Asian Universities Alliance Grant (G00002992). YH. Z. נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע (81991492), הקרן למדעי הטבע של בייג'ינג (Z190015) ומרכז החדשנות המתקדמת של בייג'ינג לביולוגיה מבנית.

י.ז. נתמך על ידי התוכנית הלאומית למחקר ופיתוח מפתח של סין (2017YFE0103400), הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (31771125, 31970911, 81521063), והוועדה העירונית למדע וטכנולוגיה של בייג'ינג (Z181100001518001). W.H. נתמך בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות בארצות הברית (AI146226, AI137822, GM130555-6610, AI129422 ו-AI138497).

X.Z. נתמך בחלקו על ידי מלגת הפוסט-דוקטורט של מרכז פקינג-צינגואה למדעי החיים והקרן לפוסט-דוקטורט בסין (2019M660361). למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף וניתוח נתונים, החלטה לפרסם או הכנת כתב היד.

אינטרסים מתחרים: המחברים הצהירו כי אין אינטרסים מתחרים.


תאים ערוכים ב-CRISPR הקשורים לסיכון לסרטן ב-2 מחקרים

עריכת גנומים של תאים עם CRISPR-Cas9 עשויה להגביר את הסיכון שהתאים המשתנים, המיועדים לטיפול במחלה, יגרמו לסרטן, כך מזהירים שני מחקרים שפורסמו ביום שני ומשנה משחק פוטנציאלי עבור החברות המפתחות טיפולים מבוססי CRISPR.

במחקרים, שפורסמו ב-Nature Medicine, מדענים מצאו שלתאים שהגנום שלהם נערך בהצלחה על ידי CRISPR-Cas9 יש פוטנציאל לזרע גידולים בתוך חולה. זה עלול לגרום לכמה תאי CRISPR&rsquod לתקתק פצצות זמן, על פי חוקרים ממכון קרולינסקה שבדיה, ובנפרד, נוברטיס.

CRISPR כבר התחמק משני כדורים שעלולים להיות קטלניים וטענת mdasha 2017 כי היא גורמת למספרים גבוהים בשמים של השפעות מחוץ למטרה בוטלה במרץ, ודיווח על חסינות אנושית ל-Cas9 נדחה במידה רבה כניתן לפתרון. אבל מומחים מתייחסים ברצינות לממצא הסיכון לסרטן.

מנכ"ל CRISPR Therapeutics, סם קולקרני, אמר ל-STAT שהתוצאות הן &ldquoplausible.&rdquo למרות שהן חלות ככל הנראה רק על אחת מהדרכים שבהן CRISPR עורך גנומים (החלפת DNA גורם מחלה בגרסאות בריאות) ולא השנייה (רק הוצאת DNA) , הוא אמר, "זה משהו שאנחנו צריכים לשים לב אליו, במיוחד כאשר CRISPR מתרחב למחלות נוספות. עלינו לעשות את העבודה ולוודא שתאים ערוכים המוחזרים לחולים יהפכו לסרטניים.&rdquo

מדען מוביל אחר ב-CRISPR, שביקש לא להזכיר את שמו בגלל מעורבות עם חברות לעריכת גנום, כינה את הנתונים החדשים "די בולטים", והעלה חשש כי פגם קטלני פוטנציאלי בחלק מהשימושים ב-CRISPR הוחמצה.&rdquo.

מצד שני, המאמר של נוברטיס היה זמין בצורה ראשונית מאז הקיץ שעבר, ומומחי CRISPR &ldquohaven&rsquot התחרפנו, אמר אריק סונטהיימר מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס, שמחקר CRISPR שלו מתרכז באנזימים חדשים והשפעות מחוץ ליעד. "זה משהו שראוי לשים אליו לב, אבל אני לא חושב שזה מהווה שוברת עסקה לטיפולי CRISPR.

קבוצות Karolinska ו-Novartis בדקו את CRISPR על סוגים שונים של תאים אנושיים ותאים מדשרטינליים ותאי גזע פלוריפוטנטיים, בהתאמה. אבל הם מצאו בעצם את אותה תופעה. CRISPR-Cas9 הסטנדרטי פועל על ידי חיתוך שני הגדילים של הסליל הכפול של ה-DNA. הפציעה הזו גורמת לתא להפעיל ערכת עזרה ראשונה ביוכימית המתוזמרת על ידי גן בשם p53, שמתקן את שבירת ה-DNA או גורם לתא להרס עצמי.

לא משנה מה הפעולה ש-p53 נוקט, התוצאה היא זהה: CRISPR עובד, בין אם כי עריכת הגנום תפורה או שהתא מת. (צוות נוברטיס חישב ש-p53 מפחית פי שבע עשרה את יעילות CRISPR בתאי גזע פלוריפוטנטיים.) זה עשוי להסביר משהו שנמצא שוב ושוב: CRISPR הוא לא יעיל למרבה הצער, עם רק מיעוט קטן של תאים שאליהם מוכנס CRISPR, בדרך כלל על ידי וירוס, למעשה עריכת הגנום שלהם כמתוכנן.

&ldquo מצאנו שחיתוך הגנום עם CRISPR-Cas9 גרם להפעלה של &hellip p53,&rdquo אמרה אמה האפנימי, המחברת הראשית של מחקר קרולינסקה. זה & הופך את העריכה להרבה יותר קשה.&rdquo

הצד השני של p53 תיקון עריכות CRISPR, או הרג תאים שמקבלים את העריכות, הוא שתאים ששורדים עם העריכות עושים זאת בדיוק בגלל שיש להם p53 לא מתפקד ולכן חסר את מנגנון התיקון הזה או הורג את זה.

הסיבה לכך שיכולה להיות בעיה היא שתפקוד לקוי של p53 יכול לגרום לסרטן. ולא רק מדי פעם. מוטציות P53 אחראיות לכמעט מחצית ממקרי סרטן השחלות 43 אחוז ממקרי סרטן המעי הגס 38 אחוזים ממקרי סרטן הריאות כמעט שליש ממקרי הלבלב, הקיבה והכבד ורבע ממקרי סרטן השד, בין היתר.

צוות נוברטיס ניסה לראות כיצד הוא יכול להגביר את היעילות של עריכת CRISPR של תאי גזע פלוריפוטנטיים. מכיוון שסוג זה של תא גזע יכול להפוך כמעט לכל סוג של תא, הוא עשוי להיות מסוגל לטפל במגוון מחלות. מדען המוח Ajamete Kaykas מחברת &rsquos Institutes for BioMedical Research בקיימברידג', מסצ'וסטס, השיג CRISPR&rsquos יעילות בהכנסה או מחיקה של נתחי DNA של עד 80 אחוז. לרוע המזל, כאשר CRISPR עבד, זה היה בגלל ש-p53 פעל, מה שמעלה חששות מסרטן.

כתוצאה מכך, המאמר של נוברטיס מגיע למסקנה ש&ldquoit יהיה קריטי כדי להבטיח של[תאים ערוכים בגנום] יש p53 פונקציונלי לפני ואחרי הנדסת [גנום]. טיפולים מבוססי שימוש ב-CRISPR-Cas9.&rdquo

ממצא p53 אומר ש-CRISPR הוא טוסט. ראשית, "שני המאמרים מציגים תוצאות ראשוניות", אמר הביוכימאי ברנהרד שמיירר מהקרולינסקה, מנהיג שותף במחקר שלה, ל-STAT. &ldquoלא ברור אם הממצאים מתורגמים לתאים המשמשים בפועל במחקרים קליניים נוכחיים.&rdquo

אחרת, בעיית p53 עשויה להיות גרועה יותר עם Cas9 מאשר עם אנזימים אחרים לחיתוך DNA המשמשים ב-CRISPR. ובאופן מכריע, זה כנראה משפיע רק על דרך אחת של עריכת גנום.

CRISPR עורך גנומים בשתי דרכים. הוא פורס גוש של DNA הגורם למחלות, בתהליך הנקרא חיבור קצה לא הומולוגי (NHEJ), או שיבוש גנים. כך מתקדמת CRISPR Therapeutics לאחר מחלת תאי חרמש. לחלופין, CRISPR גם חותך קטע של DNA הגורם למחלה וגם מחליף אותו בנוקלאוטידים בריאים, בתיקון מכוון הומולוגיה (HDR), או תיקון גנים. מספר מעבדות באוניברסיטה חוקרות HDR לטיפול בניוון שרירים של דושן, בין מחלות רבות אחרות.

בתאים הרגילים והבוגרים שהיא והצוות שלה חקרו, אמרה האפנימי, שיבוש גנים & יכול לקרות גם כאשר p53 מופעל.&rdquo

אלו חדשות טובות עבור CRISPR Therapeutics ותוכניות חרמש ותלסמיה כמו גם עבור המוצר המוביל של Editas Medicine, המכוון לסוג של עיוורון ואחרים בצנרת שלו, שכולם משתמשים בהפרעה בגנים של NHEJ. זה גם לא אמור להשפיע על גישת השיבוש הגנים ש-Intelia Therapeutics ו-Regeneron נוקטות לטיפול בעמילואידוזיס של טרנסטירטין.

גם עריכה מבוססת CRISPR של תאי T לטיפול בסרטן, כפי שמדענים מאוניברסיטת פנסילבניה לומדים בניסוי קליני, לא אמורה להיות בעלת בעיית p53. אף טיפול לא צריך לפתח עם עריכת בסיס CRISPR, שאינה עושה את ההפסקות הכפולות שמפעילות את p53. עריכה בסיסית, שפותחה על ידי הרווארד, דייוויד ליו, מחליפה את ה-DNA &ldquoletter&rdquo שגוי באחד הנכון, ללא חיתוך, והיא הבסיס לסטארט-אפ Beam Therapeutics.

עם זאת, בעיית ה-p53 עשויה להשפיע על מוצרים אחרים שחברות מקווים לפתח באמצעות תיקון גנים, כולל מחלת אגירת גליקוגן, סיסטיק פיברוזיס וכשל חיסוני משולב חמור.

זוהי גם בעיה פוטנציאלית עבור תאי גזע. שם, הראה צוות נוברטיס, נראה שהשבתת p53 נחוצה גם לשיבוש NHEJ וגם לתיקון HDR. (Novartis&rsquo Kaykas אמר שהוא לא יכול לדבר עם כתב ללא אישור ממשרד התקשורת של החברה.) זו עלולה להיות בעיה עבור טיפולים המשתמשים בתאי גזע CRISPR&rsquod: אותו p53 לא מתפקד שמאפשר ל-CRISPR להפעיל את הקסם שלו, גורם גם לתאים להפוך לסרטניים .

מה שמעלה שאלה ברורה אם תאי CRISPR יכולים להצליח לזרוע סרטן, מדוע זה לא נראה בעבר ומדוע עכברי CRISPR רבים פיתחו גידולים?

קרולינסקה האפניימי אמרה כי ההשפעה מופיעה בניסויים בקנה מידה גדול כמו שלה ונוברטיס, אך ניתן לפספס במחקרים בקנה מידה קטן שבהם אנשים מתמקדים רק בעריכת גן אחד בסוג תא אחד. בשיחה עם מדענים אחרים, היא אמרה, נראה &נראה שצוותים אחרים שמו לב להשפעה של p53 על עריכה,&rdquo אך לא הדגישו אותה.

ג'ייקוב קורן מאוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, אמר שלמרות שהמעבדה שלו ראתה עדויות להפעלת p53 בכמה מקרים, הם חיפשו היטב השפעות גדילה לאחר עריכה ב[תאי גזע המטופואטיים] ולא מצאו דבר.&rdquo אין לו שום סיבה. לפקפק בתוצאות תאי הגזע הפלוריפוטנטיים במחקר החדש, הוא הוסיף.

באשר למה אף אחד לא דיווח על עכברי CRISPR&rsquod שחולים בסרטן, אמר האפנימי, &ldquoזו שאלה טובה.&rdquo סיבה אחת עשויה להיות &”עכברי מעבדה נהרגים מוקדם,&rdquo אולי משאיר להם מעט מדי זמן לפתח סרטן.

אבל קורן אמר שהוא ואחרים חיפשו כולם את האפשרות של סרטן. עד כה, אף אחד לא ראה עדויות לכך על סמך סטטוס p53 או על ידי עריכה.&rdquo

עם זאת, הוא כינה את שני המאמרים "חשובים, מכיוון שהם מזכירים לכולם שעריכת גנום אינה קסם".

פורסם מחדש באישור מ-STAT. מאמר זה הופיע במקור ב-11 ביוני 2018


חומרים ושיטות

מבחני נזקי DNA

על מנת להעריך DNA DSBs בתאי גידול, השתמשנו במגוון מבחנים הכוללים גילוי γH2AX 20, הדמיה חיה של מוקדי 53BP1 באמצעות שימוש ב-53BP1-mCherry reporter 21 ומבחן השביט 22. ראה פרטים נוספים במידע המשלים, נתונים S1.

הערכת דליפת ציטוכרום c

דליפת ציטוכרום c החוצה מהמיטוכונדריה הוערכה על ידי צביעה אימונופלואורסצנטית ועל ידי ניתוח כתם מערבי של ליזטים שחולקו לפלגים ציטופלסמיים ומיטוכונדריים.

נוקאאוט של גנים בתיווך CRISPR/Cas9

נוק-אאוט של גנים בתאי סרטן שונים בוצע על פי שיטות שפורסמו על ידי שימוש בוקטורים שהופקדו על ידי ד"ר פנג ג'אנג מ-MIT והכלים המקוונים שפותחו על ידי אותה מעבדה 53,54.

ניסויים בבעלי חיים

כל הניסויים בבעלי חיים נערכו ב-Vivarium של אוניברסיטת דיוק בעקבות פרוטוקולים שאושרו על ידי הוועדה המוסדית לשימוש וטיפול בבעלי חיים של אוניברסיטת דיוק.

דגימות גידול שמקורן במטופל

ניתוח של רמות pATM וגורמים מולקולריים אחרים נערך על ידי שימוש בדגימות טרום-טיפול שהתקבלו ממטופלים בבית החולים הכללי בשנגחאי באישור ועדת האתיקה הרפואית של בית החולים.

אנא עיין במידע משלים, נתונים S1 לפרטים נוספים על חומרים ושיטות.


"טריגרים של הרס עשויים להיות תקועים בתאי גידול", אומרים גנטיקאים של UF

תאי גידול שחיים בצלב של קרינה או כימותרפיה עשויים להיות מסוגלים להימלט מהמוות מכיוון שמנגנוני ההשמדה העצמי שלהם תקועים, אומרים מדענים מאוניברסיטת פלורידה, שכתבו בגיליון האחרון של Developmental Cell. מדענים שחקרו תאי זבוב פירות גילו ששינויים קלים בפיגומי החלבון התומכים בגנים "קוצרים" ו"הסתרים" - שנקראו כיאה לתפקידיהם בגרימת מוות תאי - גורמים לתאים להפוך לעמידים באופן טבעי לקרני רנטגן במהלך ההתפתחות המוקדמת.

"מסתבר שחתיכת DNA שנדרשת לתיווך תהליך זה של מוות תאי חסומה", אמר ליי ז'ואו, Ph.D., פרופסור חבר לגנטיקה מולקולרית ומיקרוביולוגיה במכללת UF לרפואה. "כשהוא חסום, התאים פשוט לא מתים, אפילו כשהם נתונים למינונים כבדים של קרינה. זה עשוי להיות מה שקורה בכמה תאים סרטניים עמידים. לא ניתן לגרום לגנים הפרו-אפופטוטיים לגרום למוות של תאים."

המחקר עשוי להיות הראשון שמקשר בין אפופטוזיס, התהליך המונע על ידי גנים שמוביל להרס הכרחי של תאים ישנים, פגומים או נגועים, עם אפיגנטיקה - המחקר של האופן שבו תפקוד הגנים משתנה גם כאשר הגנים עצמם אינם משתנים.

מדענים מאמינים כי פגמים בוויסות מוות תאים עשויים להיות אחראים להיווצרות גידולים ולהתפשטות הסרטן, מכיוון שהתאים בורחים מהאמצעים המנקים בדרך כלל תאים ממאירים.

בניסויים שלהם, חוקרי UF מצאו את מיקומם של רצפי ה-DNA הידועים כמעוררים גנים קוצרים, הסתרים וגנים אחרים הקשורים למוות תאים בזבובי פירות. גנים דומים קיימים בבני אדם.

על ידי ניטור רמות פעילות הגנים ושינויים בכרומטין - סלילי החלבון שהגנים עוטפים אותם - הצליחו החוקרים לזהות גורמים שהפכו את התאים לעמידים לקרינה.

מדענים הבחינו לראשונה בשינויים דרסטיים ברגישות לקרינה בתאי זבוב פירות מתפתחים באמצע שנות ה-70. באופן דומה, טרנספורמציה רגישה לעמידה מתרחשת אצל אנשים במהלך התפתחותם של תאי מוח, שהם רגישים ביותר לקרינה בשלבי היווצרותם אך עמידים יותר ברגע שהם גדלים לנוירונים בוגרים.

עם זאת, הסיבות התאיות והמולקולריות הבסיסיות לטרנספורמציות לא זוהו. הממצאים האחרונים מצביעים על כך שכמו תאי זבוב הפירות, לתאי הגידול עשויה להיות מידה של הגנה אפיגנטית מהקרנות או כימותרפיה.

"אנחנו מדברים על פיסת DNA שהיא מאוד רגישה כשהיא פתוחה, אבל שינוי של המבנה התומך שלה גרם לה להתעבות", אמר ג'ואו, המזוהה עם UF Shands Cancer Center והמכון הגנטיקה של UF. "אם נהפוך את זה ונפתח את המבנה התומך ב-DNA, נוכל להעלות על הדעת להפוך את התאים לרגישים לקרינה פעם נוספת. שליטה במנגנון החסימה-ביטול החסימה כדי להפוך את התאים לרגישים עלולה להוביל לטיפול טוב יותר בסרטן."

ניתן להעלות על הדעת, תרופות מסוימות הפותחות אזורים "משפרים" של גנים למוות תאים בתאי הגידול יכולות לשפר את היעילות של טיפולי סרטן.

"המדענים נקטו בגישה שונה כדי להסתכל על אזורי הגנום החשובים למוות תאי הנגרם כתוצאה מנזקי DNA", אמרה קריסטין ווייט, Ph.D., פרופסור חבר לרפואת עור בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, שעשתה זאת. לא להשתתף במחקר. "אחד ההיבטים המעניינים ביותר של עבודה זו הוא הממצא ששינויים במבנה הכרומטין מווסתים את הביטוי של גנים שחשובים במוות זה, וכי ויסות זה יכול להשתרע על פני מרחקים ארוכים בגנום.

"המחקר מראה שעדיין יש הרבה מה ללמוד על מוות תאי הנגרם כתוצאה מנזקי DNA", אמרה. "אנחנו צריכים להבין את כל ההיבטים של זה אם אנחנו רוצים לשפר את הטיפול בסרטן. עבודה זו מציעה שעלינו להסתכל טוב יותר על אנזימים משנים כרומטין כמטרות חדשות כדי לשנות את התגובה של תאים סרטניים לקרינה."


מוטציות גנים: סיבות, דוגמאות וסוגים

המונח ‘מוטציה’ הוצג על ידי הוגו דה פריס, בוטנאי הולנדי וגם התגלה מחדש של חוקי התורשה של מנדל.

מוטציה היא שינוי פתאומי תורשתי בהרכב הגנטי של אורגניזם. מוטציה היא משני סוגים מוטציות גנים או מוטציות נקודתיות ומוטציות כרומוזומליות.

מוטציות גנים כוללות שינויים במבנה או בהרכב של גנים ואילו מוטציות כרומוזומליות או סטיות כרומוזומליות כרוכות בשינויים במבנה או במספר הכרומוזומים עליהם התנהלו דיונים בפסקאות הקודמות.

מכיוון שגן מורכב מקטעים בודדים של DNA, מוטציות גנים כוללות שינויים במספר או בסידור הנוקלאוטידים. לפיכך, מוטציות גנים משנות או משנות את הביטויים של גן מסוים. אנמיה חרמשית, מחסור בכלורופיל בצמחים ולבקנות (אובדן פיגמנט) נגרמים על ידי מוטציות גנים. מוטציות המתרחשות באופן טבעי ידועות כמוטציות ספונטניות. בשנת 1910, מורגן מצא מעט תסיסנית עם עיניים לבנות באוכלוסיה של תסיסנית ללא עיניים אדומות. בתסיסנית צורות מוטציות רבות כמו עין לבנה, גוף שחור, כנפיים שרידיות התעוררו באמצעות מוטציות ספונטניות.

מוטציות הנגרמות על ידי גורמים מוטגנים כמו קרני רנטגן, קרני אולטרה סגול, גז חרדל, פורמלדהיד, קפאין, פנול וכו' ידועות כמוטציות נגרמות. בניגוד למוטציות ספונטניות, תדירות המוטציות המושרות היא גבוהה.

גורמים למוטציות גנים:

מכיוון שמוטציות גנים או מוטציות נקודתיות כרוכות בשינויים במספר הנוקלאוטידים בקטע DNA או בסיסטרון, זה ידוע גם בתור מוטציות ה-frame shift. Addition or insertion of one or more nucleotides or deletion of one or more nucleotides changes the sequence of amino acids during protein synthesis. If a nucleotide pair (= nitrogenous base pair) is substituted (substitution mutations) by another pair it will also produce gene mutations.

These substitutions are caused either as:

In transition, a purine is replaced by another purine and a pyrimidine is replaced by another pyrimidine i.e., A = T is replaced by G = C or vice-versa. In trans version, a purine is replaced by a pyrimidine or a pyrimidine by a purine, i.e., C = G is replaced by G = C or A = I is replaced by T = A.

Examples of Gene Mutations:

The earliest record of gene mutations dates back to 1791, when Seth Wright observed a lamb with unusually short legs in his flock of sheep. This short legged or Ancon sheep could not gel over the low stone fence and damage the crop in the nearby fields. Wright thought that it would be worthwhile to have a whole flock of these short legged sheep for this reason.

In the successive generations, this character was transferred and a line was developed where all sheep had short legs. This trait resulted from a recessive mutation and the short legged individuals were homozygous recessive. This gene mutation was discovered at a time when the science of genetics did not even have its birth.

The scientific study of mutations started in 1910, when T.H. Morgan started his work on fruitfully, Drosophila melanogaster, and reported white eyed male individuals among normal red eyed females. Later it was found that the gene for this character was found on sex chromosome.

The human blood disease sickle cell anemia is another example of point mutation. It is caused due to abnormal haemoglobin S which is an insufficient oxygen carrier. It has been observed that the abnormal haemoglobin differs from the normal one only in its two P polypeptide chains (haemoglobin 2 alpha and 2 beta chains) which contain amino acid valine instead of glutamic acid at the position sixth.

Minor change involving two nucleotides in DNA brings substitution in amino acid and thus producing profound change preventing synthesis of normal haemoglobin. Thalassemia, Phenyl ketonuria, alcaptonuria and many other human diseases are caused by simple base substitution in the nucleotide that prevents synthesis of normal protein. Gene mutations although cause minute change in the base pairing, its impact is largely felt by the organisms bearing such mutant gene.

Types of Mutations:

Generally mutations are harmful or deleterious and do not produce visible effects. Less than 20% mutations are lethal. The mutant genes when present in homozygous condition cause death of the organism. Mutant genes are mostly recessive to the normal gene. These genes produce their effects only in homozygous condition hence remain undetected for a period of time. It means that the mutation rate is actually much higher than the frequency of visible or detectable mutations.

(i) Forward and Reverse Mutations:

A mutation from wild type (original type) to a new type is known as forward mutation. The mutated gene may mutate back to the wild type. It is known as reverse mutation.

(ii) Somatic and Gametic Mutations:

Mutations occurring in somatic or non-reproductive cells are called somatic mutations, these are not heritable and are lost with ‘he death of the mutant organism. Mutations occurring in germ cells or gametes produce gametic mutations which are heritable.

(iii) Spontaneous and Induced Mutations.

Spontaneous mutations occur in natural conditions and have a very low frequency. Under experimental or artificial conditions induced mutations are caused. Any physical or chemical agent which introduces mutation in an organism is a mutagen or mutagenic agent. H.J. Muller (1927) induced mutations in Drosophila by X-rays and observed that the frequency of mutations is directly proportional to the amount of X-ray.

Role of Mutation in Evolution:

Hugo De Vries (1901) of Netherland propounded the mutation theory of evolution. According to him new species evolve from earlier species, not by natural selection and accumulation of small, continuous variations through generations, but by sudden heritable changes in the characteristics of the individuals. Later, the mutation theory was widely criticized on the point that “new species arose only by mutation”.

At present mutations are considered to be raw material for evolution. Other forces of evolution like natural selection, isolation, genetic drift etc. operate on mutations to bring divergence in the naturally inter breeding populations. Though, majority of mutations are harmful or disadvantageous to their possessors, but some may be harmless and a few advantageous.

Usefulness of Mutation:

Methods for inducing mutations are being widely used all over the world in the improvement of crop plants including food, fodder, horticulture, medicinal or industrial commodity plants. This is done with the help of some mutagens such as some chemicals and radiations. Nitrous oxide, ethylene, colchicine, mustard gas etc. are used as chemical mutagens.

Irradiations by X-rays, gamma rays etc. are also used to induce mutations. Many high yielding, high protein and high vitamin containing crops have been developed by irradiation. Sugar contents of sugarcane, oil contents of oil seed, fibre contents of many fibre yielding plants have been improved with the help of artificial mutation. Some insect pests are sterilized through artificial mutation which is an important attempt towards pest control.

(ii) In Animal Breeding:

Breeding of useful animals through mutation may lead to more healthy and disease resistant animal varieties. However, induced mutants have rarely been tried for this purpose although a number of mutant varieties of animals have also been found beneficial.

Short legged Acorn breed of sheep described in the earlier paragraph belongs lo this category. Now certain mutant varieties of cattle, horses, pigeon and cats have been selected and interbred to maintain their races. Some new breeds of sheep have been developed in U.S.A., Australia and New Zealand.

(iii) In Microorganisms:

It is easy to induce mutations in microorganisms like bread mould- Neurospora (a unicellular fungus) and intestinal bacterium Escherichia coli than the higher plants and animals. Haploid micro organisms have just one copy of each gene. In them, each and every mutation is expressed in the same generation and thus easy to locate mutation. Development of better varieties of yeast, Penicillium and some other microorganisms may increase commercial production of alcohol, antibiotics, acids and solvents.


Novel Treatment Causes Cancer to Self-Destruct Without Affecting Healthy Cells

This image depicts the structure of the BAX protein (purple). The activator compound BTSA1 (orange) has bound to the active site of BAX (green), changing the shape of the BAX molecule at several points (shown in yellow, magenta and cyan). BAX, once in its final activated form, can home in on mitochondria and puncture their outer membranes, triggering apoptosis (cell death).

This image depicts the structure of the BAX protein (purple). The activator compound BTSA1 (orange) has bound to the active site of BAX (green), changing the shape of the BAX molecule at several points (shown in yellow, magenta and cyan). BAX, once in its final activated form, can home in on mitochondria and puncture their outer membranes, triggering apoptosis (cell death).

Newswise — October 9, 2017&mdashBRONX, NY&mdashScientists at Albert Einstein College of Medicine have discovered the first compound that directly makes cancer cells commit suicide while sparing healthy cells. The new treatment approach, described in today&rsquos issue of תא סרטן, was directed against acute myeloid leukemia (AML) cells but may also have potential for attacking other types of cancers.

"We&rsquore hopeful that the targeted compounds we&rsquore developing will prove more effective than current anti-cancer therapies by directly causing cancer cells to self-destruct," says Evripidis Gavathiotis, Ph.D., associate professor of biochemistry and of medicine and senior author of the study. "Ideally, our compounds would be combined with other treatments to kill cancer cells faster and more efficiently&mdashand with fewer adverse effects, which are an all-too-common problem with standard chemotherapies."

AML accounts for nearly one-third of all new leukemia cases and kills more than 10,000 Americans each year. The survival rate for patients has remained at about 30 percent for several decades, so better treatments are urgently needed.

The newly discovered compound combats cancer by triggering apoptosis&mdashan important process that rids the body of unwanted or malfunctioning cells. Apoptosis trims excess tissue during embryonic development, for example, and some chemotherapy drugs indirectly induce apoptosis by damaging DNA in cancer cells.

Apoptosis occurs when BAX&mdashthe &ldquoexecutioner protein&rdquo in cells&mdashis activated by &ldquopro-apoptotic&rdquo proteins in the cell. Once activated, BAX molecules home in on and punch lethal holes in mitochondria, the parts of cells that produce energy. But all too often, cancer cells manage to prevent BAX from killing them. They ensure their survival by producing copious amounts of &ldquoanti-apoptotic&rdquo proteins that suppress BAX and the proteins that activate it.

"Our novel compound revives suppressed BAX molecules in cancer cells by binding with high affinity to BAX&rsquos activation site," says Dr. Gavathiotis. "BAX can then swing into action, killing cancer cells while leaving healthy cells unscathed."

Dr. Gavathiotis was the lead author of a 2008 paper in טֶבַע that first described the structure and shape of BAX&rsquos activation site. He has since looked for small molecules that can activate BAX strongly enough to overcome cancer cells&rsquo resistance to apoptosis. His team initially used computers to screen more than one million compounds to reveal those with BAX-binding potential. The most promising 500 compounds&mdashmany of them newly synthesized by Dr. Gavathiotis&rsquo team&mdashwere then evaluated in the laboratory.

"A compound dubbed BTSA1 (short for BAX Trigger Site Activator 1) proved to be the most potent BAX activator, causing rapid and extensive apoptosis when added to several different human AML cell lines,&rdquo says lead author Denis Reyna, M.S., a doctoral student in Dr. Gavathiotis&rsquo lab. The researchers next tested BTSA1 in blood samples from patients with high-risk AML. Strikingly, BTSA1 induced apoptosis in the patients&rsquo AML cells but did not affect patients&rsquo healthy blood-forming stem cells.

Finally, the researchers generated animal models of AML by grafting human AML cells into mice. BTSA1 was given to half the AML mice while the other half served as controls. On average, the BTSA1-treated mice survived significantly longer (55 days) than the control mice (40 days), with 43 percent of BTSA1-treated AML mice alive after 60 days and showing no signs of AML.

Importantly, the mice treated with BTSA1 showed no evidence of toxicity. &ldquoBTSA1 activates BAX and causes apoptosis in AML cells while sparing healthy cells and tissues&mdashprobably because the cancer cells are primed for apoptosis,&rdquo says Dr. Gavathiotis. He notes that his study found that AML cells from patients contained significantly higher BAX levels compared with normal blood cells from healthy people. "With more BAX available in AML cells," he explained, "even low BTSA1 doses will trigger enough BAX activation to cause apoptotic death, while sparing healthy cells that contain low levels of BAX or none at all."

Plans call for Dr. Gavathiotis and his team to see whether BTSA1 will show similar effectiveness when tested on animal models of other types of cancer.

The paper, "Direct activation of BAX by BTSA1 overcomes apoptosis resistance in acute myeloid leukemia," was published October 9 in תא סרטן. In addition to Dr. Gavathiotis and Mr. Reyna, other Einstein researchers involved in the study were Thomas P. Garner, Ph.D., Andrea Lopez, M.S., Felix Kopp, Ph.D., Gaurav S. Choudhary, Ph.D., Ashwin Sridharan, M.D., Swathi-Rao Narayanagari, M.S., Kelly Mitchell, M.S., Baoxia Dong, Ph.D., Boris A. Bartholdy, Ph.D., Amit Verma, MB.B.S., and Ulrich Steidl, M.D., Ph.D.

Funding for this research was provided by the National Cancer Institute (NCI), part of the National Institutes of Health (R01CA178394), and awards from the Sidney Kimmel Foundation for Cancer Research, the Gabrielle&rsquos Angels Foundation for Cancer Research, and the Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance. Partial support was also provided by the Albert Einstein Cancer Center, which is funded by the NCI (P30CA013330).


Apoptosis and Organ Transplants

It turns out that cells in these sites differ from the other cells of the body in that they express high levels of FasL בכל העת. Thus antigen-reactive T cells, which express פאס, would be killed when they enter these sites. (This is the reverse of the mechanism described above.)

This finding raises the possibility of a new way of preventing graft rejection.

If at least some of the cells on a transplanted kidney, liver, heart, etc. could be made to express high levels of FasL, that might protect the graft from attack by the T cells of the host's cell-mediated immune system. If so, then the present need for treatment with immunosuppressive drugs for the rest of the transplant recipient's life would be reduced or eliminated.

So far, the results in animal experiments have been mixed. Allografts engineered to express FasL have shown increased survival for kidneys but not for hearts or islets of Langerhans.


צפו בסרטון: lezione #18 classe 5 Abis (פברואר 2023).